Porque é que os gliomas de baixo malignidade não são actualmente curáveis

Os gliomas de Grau II tendem a ser subestimados na sua malignidade na fase inicial. Não existe um padrão de tratamento. Para além de esperar para ver, estão a ser cada vez mais adoptadas tácticas cirúrgicas agressivas. No entanto, também não é possível obter uma cura com isto.

Os gliomas pouco malignos de grau II da OMS infiltram-se frequentemente no córtex e, portanto, levam a ataques epilépticos em 60-80% dos casos, frequentemente como a manifestação inicial [1,2]. O maior lóbulo do cérebro, o cérebro frontal, é o mais frequentemente afectado. Mudanças de personalidade, distúrbios de condução e de humor, mas também ocorrem ataxia frontal. Se a região frontoprecentral a pós-central for afectada, há crises motoras focais persistentes com tendência para a generalização, mas também hemiparesia espástica e distúrbios sensoriais. Se o lóbulo temporal for afectado, predominam as convulsões parciais-complexas e mesmo as perturbações da fala. Os distúrbios do sistema visual são raros, sendo a causa mais provável a hemianopsia homónima quando o tracto óptico é afectado. Se o tronco cerebral for afectado, ocorrem perturbações neurológicas complexas das vias longas e da função do nervo craniano, até à paralisia do bulbar com perturbações de deglutição e aspiração. Se o tálamo e os gânglios basais forem afectados, ocorrem perturbações extrapiramidais ou neurológicas. As flutuações na vigilância até ao ponto de demência vêm à tona. No entanto, muitas vezes, a personalidade é ainda bem preservada durante muito tempo, mesmo no caso de processos muito grandes, porque as células tumorais crescem difusamente através do tecido cerebral saudável sem o destruir. O deslocamento lento de áreas funcionais por tecido tumoral permite uma deslocação da função ameaçada para áreas vizinhas ou para o lado oposto (plasticidade), o que é reconhecível na RM funcional.

A figura 1 mostra um curso típico de um astrocitoma de baixo malignidade de grau II da OMS.

Gliomas: Manifestação da taxa de mutação espontânea?

Raramente (<5%), os tumores cerebrais ocorrem sindromaticamente em cancros familiares, por exemplo, na síndrome de Turcot com defeito genético de “mismatch repair” ou na síndrome de Li-Fraumeni com mutação p53 [3–5]. Ainda mais raros são os astrocitomas benignos de células gigantes que se manifestam na infância e esporadicamente nos adultos como resultado de uma mutação congénita dos genes tuberosos da esclerose TSC1 e TSC2, que co-regulam o complexo mTOR do metabolismo energético. O defeito genético mais comum associado às doenças neurológicas é a mutação do gene da neurofibromatose tipo 1 com uma frequência de 1:3000. Estas são microdeleções intragénicas, que em metade dos casos não são herdadas, mas ocorrem espontaneamente. O locus do gene NF1 no cromossoma 17q11.2 é relativamente instável. O fenótipo Nf1 inclui os gliomas ópticos benignos. Foram detectadas supressões Nf1 em subtipos de glioblastoma e contribuem para a génese do glioma em combinação com outras mutações. Mutações dos genes isocitrato desidrogenase IDH1 e IDH2 são frequentemente encontradas em astrocitomas de grau II e no glioblastoma secundário prognosticado melhor. Tal como a co-deleção 1p-19q no oligodendroglioma, a mutação IDH marca um tipo de origem biológica diferente com um melhor prognóstico.

A taxa de mutação espontânea é de 1:100.000 por divisão celular. Um organismo passa por cerca de¹⁰¹⁴ divisões celulares até à sua total diferenciação. Durante a vida, ocorrem inúmeros erros de leitura em cada célula durante a divisão celular – também no reservatório de células estaminais – que são, na sua maioria, imediatamente corrigidos por mecanismos de reparação de células intrínsecas. No entanto, há sempre mutações que não são reconhecidas ou detectadas. não ser reparado, o que em casos raros contribui para o desenvolvimento de tumores. Gliomas pertencem às chamadas “doenças órfãs”, às doenças muito raras, com uma incidência inferior a cinco casos por 10.000 pessoas por ano.

Classificação genética molecular

Testes genéticos recentemente desenvolvidos que analisam todo o genoma permitem um prognóstico bastante preciso de todos os tipos de glioma e permitem atribuir correctamente casos histologicamente pouco claros [6]. Todo o genoma é digitalizado para padrões patológicos de metilação. A expressão de muitos genes que controlam a proliferação de células tumorais e promovem a apoptose é regulada pelas chamadas ilhas CpG na região promotora dos genes, que podem ser desligados por metilação, por exemplo, na diferenciação de órgãos, mas também nas células cancerígenas. Outro tipo de inactivação genética é a eliminação a longo prazo dos braços cromossómicos, transformando uma secção heterozigota numa secção monozigota, muitas vezes com reduplicação. Pode-se agora criar um chamado alelotipo sobre todos os cromossomas a fim de registar a perda da heterozigosidade. Por exemplo, a monossomia 1p e 19q são patognómicas para oligodendrogliomas de crescimento lento. Oligodendrogliomas do tipo selvagem com heterozigossidade 1p/19q comportam-se de forma muito mais agressiva. Nos glioblastomas, a monossomia do cromossoma 10 e a trissomia do cromossoma 7 com amplificação EGFR são tipicamente encontradas. A análise combinada do alelotipo e do metiloma permite uma classificação muito precisa de todos os gliomas, especialmente nos casos em que a histologia levanta questões. Se os chamados sobreviventes a longo prazo forem observados em estudos de glioblastoma, o diagnóstico histológico deve ser verificado com testes moleculares, uma vez que a taxa de erro histológico em estudos de grande escala é de até 7% [7].

Atraso na redução da massa na manifestação dos sintomas

Como a maioria dos doentes com glioma de grau II está em boas condições clínicas no momento do diagnóstico, é frequentemente escolhida uma fase inicial de observação [1,2]. Muitos pacientes podem assim levar uma vida normal com relativamente poucos sintomas durante alguns anos. Com esta estratégia, a intervenção só é efectuada se tiver havido uma transformação para um nível maligno mais elevado (grau III ou IV) ou se a malignidade tiver atingido um nível mais elevado (grau III ou IV). se os sintomas neurológicos se manifestarem até sinais de pressão cerebral (dores de cabeça, distúrbios de vigilância, náuseas a vómitos). Depois é programada uma redução de massa, seguida de radiochemoterapia, ou resignação.

Craniotomia acordada e neuromonitorização

Na fase inicial da cirurgia do glioma, foram também feitas tentativas em casos desesperados para controlar o tumor por hemisferectomia, que não pôde ser bem sucedida devido à tendência de infiltração difusa das células tumorais. Nos últimos anos, a cirurgia agressiva do glioma conheceu um renascimento, embora limitado a uma extensa redução de massa utilizando craniotomia e neuromonitorização desperta [8]. A reorganização cortical devido à plasticidade cerebral permite a ressecção ocasional de áreas funcionalmente importantes sem défices adicionais. Logicamente, esta abordagem também não pode levar a uma cura, porque milhões de células tumorais infiltrativas permanecem indetectáveis. Isto pode ser mostrado com um modelo de cálculo: Um corpo humano com um peso corporal de 70 kg é constituído por aproximadamente¹⁰¹⁴ células. Um tumor de 70 g contém, portanto, aproximadamente 1011 células tumorais. Com uma ressecção de 99,9% de uma malignidade infiltrativa, ainda restam cerca de 100 milhões de células tumorais, que determinam o futuro destino (Fig. 2) . Uma terapia moderna tem de eliminar estas células residuais ou de as impedir de se desenvolverem. pode controlar.

Perspectiva terapêutica

Muitos doentes com astrocitoma de grau II não excedem a idade de 50 anos, ou não vivem para além dos 50 anos de idade.  apenas com défices neurológicos crescentes e estão expostos à ameaça constante da probabilidade de 50% de transformação para um nível de malignidade mais elevado. Isto fala realmente a favor de uma intervenção precoce. A ressecção supramaximal não leva a uma cura, mas reduz o risco de transformação maligna. A experiência inicial com a irradiação dirigida a células únicas utilizando biomoléculas difusíveis que atracam para receptores de células tumorais específicos e transportam um isótopo de muito curto alcance e de alta energia como efeito, levou repetidamente a um controlo do tumor muito prolongado, muito além da sobrevivência mediana, sem toxicidade significativa [9,10]. Outros medicamentos serão adicionados no futuro que bloqueiam os circuitos reguladores biológicos perturbados e assim melhoram o prognóstico [5].

Mensagens Take-Home

• Cerca de 10-15% de todos os gliomas malignos ocorrem principalmente como astrocitomas de grau II de baixo malignidade ou, menos frequentemente, como oligodendrogliomas. A sobrevivência média é de sete a dez anos para os astrocitomas de grau II e de dez a 15 anos para os oligodendrógliomas de grau II.
• Considerando o prognóstico miserável dos glioblastomas mais comuns, os gliomas de grau II tendem a ser subestimados na sua malignidade na fase inicial.
• Os tumores cerebrais são provavelmente uma consequência da taxa de mutação espontânea dos processos celulares, num certo sentido o lado oposto da recombinação.
• A nova classificação da OMS de tumores cerebrais baseada no padrão de metilação e no alelotipo permite uma declaração fiável sobre o prognóstico.
• Não existe um padrão para o tratamento de gliomas de grau II. Para além da abordagem de esperar para ver, estão a ser cada vez mais adoptadas tácticas cirúrgicas agressivas. No entanto, devido à infiltração de células tumorais no tecido cerebral saudável, não é possível obter a cura. Há primeiras indicações de que a radioterapia unicelular orientada com biomoléculas difusíveis poderia melhorar significativamente o prognóstico.

Literatura:

1. Merlo A, de Tribolet N: Tumores do cérebro e da medula espinal. In: Steck A, Hess CH (eds.): Neurological Pathophysiology. Berna: Verlag Hans Huber 2003.
2. Schneider T, et al: Gliomas em adultos. Dtsch Arztebl Int 2010; 107(45): 799-807.    
3. Merlo A, Rochlitz C, Scott R: Sobrevivência de doentes com síndrome de Turcot e glioblastoma [letter]. N Engl J Med 1996; 334(11): 736-737.
4. Merlo A, Bettler B: Glioblastomas em movimento. Science STKE 2004; 2004(229): pe18.
5. Lino M, Merlo A: Traduzir Biologia em Clínica: o caso do glioblastoma. Curr Opinião Célula Biol 2009; 21(2): 311-316.
6. Louis DN, et al: The 2016 World Health Organization Classification of Tumours of the Central Nervous System: a summary. Acta Neuropathol 2016; 131(6): 803-820.
7. Linz U: Comentário sobre os efeitos da radioterapia com temozolomida concomitante e adjuvante versus radioterapia apenas sobre a sobrevivência no glioblastoma num estudo fase III aleatório: análise de 5 anos do ensaio EORTC-NCIC (Lancet Oncol. 2009;10:459-466). Cancro 2010; 116(8): 1844-1846.
8. Duffau H: A razão para realizar a ressecção precoce em glioma de baixo grau difuso acidental: Rumo a uma “Neurooncologia Cirúrgica Preventiva”. Neurocirurgia Mundial 2013; 80(5): e115-e117.
9. Cordier D, et al: Terapia alfa-radionuclídeo orientada de gliomas funcionalmente localizados de forma crítica com 213Bi-DOTAGA-substância P: um ensaio-piloto. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2010; 37(7): 1335-1344.
10. Cordier D, et al: Compostos Radiomarcados Dirigidos em Terapia de Glioma. Semin Nucl Med 2016; 46(3): 243-249.
     

InFo ONCOLOGy & HEMATOLOGy 2017; 5(6): 7-10