Potencial não explorado nas fases iniciais da doença

Durante a última década, a imunoterapia com inibidores de pontos de controlo tornou-se estabelecida no tratamento de muitas doenças oncológicas. Especialmente nas doenças tumorais avançadas, o ipilimumab, nivolumab e co. desempenham hoje um papel significativo. Numa conferência de imprensa virtual, os peritos reviram a história de sucesso até à data e discutiram o potencial dos inibidores dos pontos de controlo nas fases iniciais da doença.

Especialmente no melanoma maligno e no cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC), os inibidores de pontos de controlo tornaram-se parte indispensável do tratamento. No entanto, também foram feitos progressos significativos noutras entidades durante a última década através da utilização destas imunoterapêuticas. Como dados recentes apresentados no congresso da ESMO(Sociedade Europeia de Oncologia Médica) confirmam, os inibidores dos pontos de controlo são capazes de prolongar a sobrevivência a longo prazo em fases avançadas da doença, incluindo o carcinoma das células renais e o mesotelioma pleural maligno. Assim, muita coisa aconteceu desde a primeira aprovação de um composto que visava o CTLA4 em 2011. Não só os pacientes com NSCLC e melanoma maligno beneficiam hoje de novas normas terapêuticas baseadas em substâncias dirigidas contra PD1, PD-L1 e CTLA4.

No entanto, a sua utilização em fases anteriores, não-metastáticas, da doença é ainda muito mais contida. Isto poderá mudar em breve, tendo em conta a evolução actual do conceito de doença e os primeiros dados promissores do estudo. Por exemplo, a administração adjuvante de nivolumab no carcinoma do esófago e da junção gastro-esofágica parece reduzir significativamente a taxa de recorrência – uma descoberta que já levou à aprovação suíça do OPTIVO® nesta indicação. A utilização anterior de inibidores de pontos de controlo é promissora devido ao seu mecanismo de acção. O sistema imunitário pode assim ser activado contra o tumor desde que seja tão funcional quanto possível e ainda não tenha sido modificado pela doença ou outras terapias. A imunoterapia no ambiente adjuvante, neoadjuvante ou perioperatório também oferece a oportunidade de golpear desde que a carga tumoral seja baixa – e a probabilidade de uma cura bem sucedida correspondentemente maior. Até ser esclarecida a aplicação óptima dos vários inibidores dos pontos de controlo nas diferentes entidades tumorais, provavelmente passarão mais décadas. Mas as bases foram lançadas e os pacientes já estão a beneficiar de uma administração inibidora de pontos de controlo cada vez mais precoce.   

Inibidores Checkpoint em doenças avançadas: novos dados a longo prazo

Novos dados a longo prazo sobre imunoterapia dupla usando ipilimumab mais nivolumab em carcinoma renal avançado e mesotelioma pleural maligno foram apresentados no Congresso da ESMO de 2021. Estes sublinham os benefícios dos inibidores de pontos de controlo em ambas as indicações e são mais uma peça do puzzle na investigação desta classe de medicamentos; as aprovações correspondentes já foram obtidas.

Após cinco anos de seguimento, o estudo CheckMate-214 fase III mostrou um benefício sustentado de nivolumab mais ipilimumab versus sunitinib em carcinoma avançado de células renais de primeira linha (tab. 1). Em particular, os doentes com risco baixo e intermédio beneficiam de imunoterapia, com um efeito positivo observado em todos os subgrupos. Cinco anos é o tempo de seguimento mais longo de um ensaio de fase III, utilizando uma combinação de inibidores de pontos de controlo até à data. Com uma sobrevivência global média (mOS) de quase 56 meses no grupo de intervenção, foi relatada a sobrevivência global mais longa alguma vez observada num ensaio de fase III em carcinoma avançado de células renais. Também, após cinco anos, 31% dos doentes em terapia combinada com ipilimumabe e nivolumabe continuam sem progressão. Estes são avanços claros no tratamento de uma doença difícil de tratar e prognosticadamente desfavorável.

O mesotelioma pleural maligno também representa um quadro clínico prognóstico extremamente desfavorável com opções terapêuticas até agora limitadas. Dados de 3 anos do estudo CheckMate-743 mostram agora: a sobrevivência pode ser prolongada de forma sustentável através do uso de ipilimumab mais nivolumab (tab. 2) . A dupla imunoterapia foi comparada no ensaio de fase III com quimioterapia padrão (cisplatina/carboplatina mais pemetrexed) na primeira linha. É encorajador que também estejam a ser realizados estudos em grande escala em entidades raras – porque os inibidores de pontos de controlo também têm aqui potencial, que ainda precisa de ser mais caracterizado.

Foco nas fases iniciais da doença: potencial inexplorado?

Embora a imunoterapia para cancros avançados seja agora considerada o padrão de cuidados em muitos locais, a sua utilização em fases iniciais tem sido menos investigada – e é por isso mais controversa. Em termos de controlo óptimo da doença, é importante considerar cuidadosamente a utilização de inibidores de pontos de controlo também no adjuvante, neoadjuvante e perioperatório. Embora existam resultados de estudos individuais, por vezes encorajadores (Tab. 3), há falta de dados a longo prazo e de estudos sobre o tratamento de primeira linha.

Existe também uma necessidade considerável não satisfeita de desenvolvimento de novas terapias para os cancros menos avançados. O risco de recorrência é frequentemente elevado mesmo após uma ressecção completa. Por exemplo, isto é até 85% para melanoma maligno, cerca de 70% para carcinoma hepatocelular e até 50% para carcinoma da bexiga invasivo dos músculos. A utilização de agentes imunoterápicos para reduzir este risco de recorrência faz sentido do ponto de vista científico e está actualmente a ser investigado em muitas entidades. Por outro lado, a toxicidade adicional deve ser sempre considerada, que tende a ser mais elevada com um sistema imunitário intacto – assim como a eficácia.

Para avaliar a percepção actual e a implementação prática das terapias inibidoras de pontos de controlo na fase inicial da doença, Kald Abdallah, MD, Director de Oncologia Médica da Bristol Myers Squibb, apresentou um inquérito recente. Foram avaliadas as respostas de 256 oncologistas, cirurgiões e outros médicos especializados de cinco países. Os resultados indicam uma importância crescente da imunoterapia também no contexto neoadjuvante, adjuvante e perioperatório. Actualmente, a aplicação ocorre frequentemente no contexto de estudos, o que indica uma dinâmica pronunciada no terreno. No entanto, as quimioterapias ainda são utilizadas com muito mais frequência, de acordo com a norma anterior. Os médicos nomearam a sobrevivência a longo prazo, a prevenção da recorrência e a qualidade de vida – por ordem decrescente – como os factores mais importantes que contribuem para as decisões de tratamento. No geral, cerca de 90% dos inquiridos mostraram muito entusiasmo pela utilização de inibidores de pontos de controlo em fases iniciais da doença. O maior potencial foi estimado para o cancro do pulmão, melanoma e cancro da bexiga.

A conclusão é que ipilimumab, nivolumab e co. representam um importante campo de investigação em fases cada vez mais precoces de várias doenças oncológicas. Nos próximos anos, com os actuais esforços intensivos de investigação, é provável que ainda haja algumas aprovações por vir. É importante identificar os pacientes que irão beneficiar da administração adjuvante, neoadjuvante ou perioperatória – e não esquecer aqueles com cancros raros.

Fonte: Bristol Myers Squibb ESMO 2021 Evento de Comunicação Social: Qual é o Potencial da Imunoterapia para Viver até à Promessa de Sobrevivência a Longo Prazo nas Etapas Antigas do Cancro? 20.09.2021, implementação virtual.

InFo ONCOLOGY & HEMATOLOGY 2021; 9(5): 40-41