Princípios da terapia medicamentosa

Um esclarecimento completo da causa das crises epilépticas é essencial para uma decisão terapêutica. O grande número de preparações disponíveis permite uma terapia individual para a pessoa afectada. O risco de recidiva é um factor decisivo na decisão de tratamento precoce.

A farmacoterapia tem sido a base do tratamento da epilepsia desde a descoberta dos primeiros medicamentos de convulsões eficazes. Todas as substâncias actualmente disponíveis têm um efeito puramente sintomático de supressão de convulsões e não influenciam a patofisiologia subjacente, razão pela qual devemos falar de medicamentos anticonvulsivos e não antiepilépticos. No entanto, como nem todas as crises epilépticas são “convulsivas” – ou seja, com contracções musculares – o termo anticonvulsivos não é totalmente exacto. O Instituto de Medicina (IOM) propõe que as substâncias utilizadas para tratar as convulsões epilépticas sejam chamadas “medicação para convulsões” [1].

Para além das substâncias padrão mais antigas ainda em uso, tais como fenitoína, primidona, carbamazepina, etosuximida e ácido valpróico, estão disponíveis outras substâncias (Fig. 1). Neste momento, alguns destes novos medicamentos de apreensão já estão em uso há muito tempo, pelo que as suas vantagens e desvantagens são bem conhecidas.

Tratamento já após a primeira apreensão não provocada?

Um esclarecimento completo da causa das crises epilépticas é essencial para uma decisão terapêutica. De acordo com a última classificação da Liga Internacional contra a Epilepsia (ILAE), o diagnóstico de epilepsia já pode ser feito após uma primeira convulsão não provocada se, de acordo com os resultados de esclarecimento correspondentes, houver um risco de recorrência para uma nova convulsão de pelo menos 60% em dez anos e o risco de recorrência for, assim, tão elevado como após duas convulsões não provocadas.

Se houver um risco elevado de recorrência, de acordo com directrizes internacionais, como as da Sociedade Alemã de Neurologia, a terapia anticonvulsiva também pode ser iniciada após uma primeira convulsão não provocada. Globalmente, contudo, é geralmente uma decisão terapêutica individual que também tem em conta a atitude do paciente em relação à medicação, o medo de efeitos secundários e também a necessidade do paciente (e dos seus familiares) de segurança ou a sua vontade de correr riscos [2].

Dois grandes estudos multicêntricos (FIRST – First Seizure Trail Group; MESS – Multicentre Epilepsy and Single Seizure Study) investigaram o risco de recidiva e prognóstico a longo prazo com tratamento de convulsões imediatas vs. retardadas [3–6]. Em ambos os estudos, o tratamento imediato após uma primeira convulsão não provocada demonstrou reduzir o risco de recidiva em 50% e 30% respectivamente; contudo, metade dos participantes no estudo não tiveram uma segunda convulsão. O início precoce do tratamento não teve qualquer efeito sobre a frequência das apreensões após três ou cinco anos em qualquer dos estudos.

De acordo com os dados do estudo MESS, o número necessário para tratar (NNT) para prevenir uma nova crise epiléptica é 14 após uma primeira crise e 5 após uma segunda crise epiléptica. O prognóstico a longo prazo para a terapia não se deteriora se uma possível segunda crise epiléptica for aguardada [4,5].

Em geral, muitos estudos demonstraram que o risco de recorrência é maior pouco depois do primeiro ataque. 80-90% dos doentes que têm novas convulsões têm uma recaída nos primeiros dois anos. Contudo, os resultados do estudo actualmente disponíveis são muitas vezes difíceis de transferir para a rotina clínica actual porque, por exemplo, no ensaio MESS, a imagem estrutural não foi realizada em todos os participantes no estudo. Isto é agora exigido pelas directrizes e é também prática comum, uma vez que as lesões cerebrais estruturais levam a um risco acrescido de recorrência e podem, portanto, ser causa de terapia anticonvulsiva precoce [7–9].

Contudo, o estado actual dos estudos não permite uma recomendação geral sobre se a terapia anticonvulsiva já está indicada após a primeira crise epiléptica. No entanto, existem resultados de exames resp. Diagnósticos para os quais se deve assumir um risco acrescido de recidiva e que são, portanto, causa de farmacoterapia mais precoce (tab. 1).

Terapia inicial anticonvulsivante

Recomenda-se geralmente começar com uma monoterapia e doseá-la primeiro. Escolher um fármaco para a terapia inicial não é fácil, dado o grande número de fármacos disponíveis. No entanto, há certos critérios que precisam de ser considerados no processo de selecção: Tipo de convulsões, classificação da síndrome de epilepsia, sexo, doenças concomitantes, medicação concomitante e urgência de tratamento. No total, cerca de 60-70% dos pacientes adultos tornam-se livres de convulsões com a primeira medicação anticonvulsiva administrada. Ao escolher uma substância, a tolerabilidade e a influência das comorbilidades também devem ser tidas em conta, uma vez que cerca de 60% dos pacientes têm de tomar a medicação para o controlo das convulsões para o resto das suas vidas.

De acordo com as directrizes, todos os medicamentos anticonvulsivos são adequados para monoterapia inicial em epilepsia focal, excepto a etosuximida, que só é utilizada em casos de ausências (petit mal convulsões).

Lamotrigina e levetiracetam demonstraram ser igualmente eficazes; são preferíveis à carbamazepina devido à sua melhor tolerabilidade [10]. Levetiracetam em particular é frequentemente utilizado na prática clínica de rotina porque não precisa de ser dosado durante muito tempo, não induz enzimas e leva a menos interacções com outros medicamentos. A Levetiracetam e a lamotrigina provocam, em geral, quase nunca convulsões em epilepsia idiopática generalizada (IGE), ao contrário, por exemplo, da carbamazepina. No recente grande ensaio randomizado controlado SANAD (Standard And New Antiepileptic Drugs), a lamotrigina foi superior à carbamazepina, gabapentina e topiramato em termos de tempo de descontinuação do tratamento e efeitos secundários não toleráveis em epilepsia focal (braço A) [11]. Num outro estudo, a pré-gabalina foi menos eficaz numa comparação directa com a lamotrigina [12].

As monoterapias iniciais adequadas para epilepsia generalizada ou não classificada incluem valproato, lamotrigina e topiramato, que foram comparados no braço B do estudo SANAD [13]. O valproato mostrou melhor eficácia do que a lamotrigina e melhor tolerabilidade do que o topiramato. Para alcançar um ano de liberdade de apreensão, o topiramato era comparável ao valproato.

Tratamento de mulheres em idade de procriação

A contracepção de confiança é indicada para mulheres em idade fértil tratadas com anticonvulsivos. Deve ser dada atenção às interacções clinicamente relevantes dos contraceptivos com os medicamentos de apreensão (por exemplo, com lamotrigina), uma vez que ambos os contraceptivos podem enfraquecer o efeito dos medicamentos de apreensão e vice-versa. Para a maioria das substâncias mais recentes, não existem actualmente dados suficientes para permitir uma avaliação definitiva de um possível efeito sobre a criança por nascer. Num grande estudo de registo, verificou-se que as mulheres tratadas com medicamentos convulsivos durante a gravidez tinham um risco muito baixo de grandes malformações congénitas de apenas 4,2% (2-4% de taxa de malformação na população normal) [14]. Num estudo dinamarquês [15], não foi demonstrado qualquer risco acrescido de defeitos congénitos graves ao tomar um novo medicamento para convulsões durante a gravidez. Num estudo publicado em 2014, o topiramato foi associado a um possível maior retardamento do crescimento da criança por nascer [16].

O Valproate deve ser usado com grande cautela nas mulheres em idade fértil. As razões são o risco teratogénico e o efeito negativo no desenvolvimento cognitivo a longo prazo das crianças expostas ao valproato in utero [17]. Com base nos dados actuais, a recomendação é utilizar o valproato apenas se for absolutamente necessário e depois sob a forma de libertação lenta e na dose mais baixa possível, de preferência abaixo de 1000 mg/d.

Tratamento posterior após tratamento inicial mal sucedido

A farmacoresistência é quando não se consegue uma libertação sustentada de convulsões após tentativas de tratamento adequadas com dois medicamentos antiepilépticos tolerados, adequados e em dose suficientemente elevada (quer como monoterapia quer em combinação). Depois o diagnóstico de epilepsia deve ser novamente revisto criticamente, por exemplo, com vídeo-EEG 24h, e também devem ser procurados diagnósticos diferenciais. Deve também ser dada uma atenção precoce a uma possível cirurgia de epilepsia. As possíveis causas de resistência ao tratamento estão listadas no quadro 2.

Em princípio, todas as substâncias aprovadas são concebíveis para um tratamento combinado. Aconselha-se cautela com a administração simultânea de bloqueadores dos canais de sódio, pois isto pode levar a efeitos secundários mais graves no sistema nervoso central. As substâncias recentemente aprovadas para terapia de combinação, algumas das quais têm um mecanismo de acção diferente, tais como lacosamida, rufinamida, retigabina e perampanel, dão origem à esperança de que, em casos individuais, a liberdade de apreensões ainda possa ser alcançada através de efeitos sinérgicos e aditivos em casos de farmacoresistência.

Utilização de genéricos

A terapia inicial pode ser realizada com uma preparação genérica sem qualquer problema. Os medicamentos genéricos também podem ser usados ou substituídos por epilepsia que ainda não tenha sido tratada com sucesso. Devido à biodisponibilidade variável e ao consequente aumento do risco de apreensão, a passagem do medicamento de origem para o medicamento genérico, do medicamento genérico para o medicamento de origem, ou mesmo de um medicamento genérico para outro em pacientes sem apreensão, deve ser rejeitada [18].

Terminação da terapia

Há poucos dados fiáveis sobre a questão de parar a medicação após muitos anos de liberdade de apreensão. A prática clínica consiste em continuar a medicação enquanto não ocorrerem efeitos secundários graves. A paragem só é recomendável quando a situação de convulsão já não está presente. Além disso, algumas formas de epilepsia infantil e adolescente podem “crescer”. Antes de parar a terapia, a pessoa interessada deve ser informada sobre as possíveis consequências de parar a terapia.

Literatura:

Epilepsia Através do Espectro: Promover a Saúde e a Compreensão – Instituto de Medicina [Internet], 2012. www.iom.edu/epilepsy
Elger CE: Primeira crise epilética e epilepsia na vida adulta – O que há de novo? As recomendações mais importantes num relance. Definição e classificação 2016; 1-23.
Primeiro Grupo de Julgamento de Apreensão (Grupo FIR.S.T.): Ensaio clínico aleatório sobre a eficácia dos medicamentos antiepilépticos na redução do risco de recaída após uma primeira convulsão tónico-clónica não provocada. Neurologia 1993; 43(3 Pt 1): 478-483.
Musicco M, et al: O tratamento da primeira convulsão tónico-clónica não melhora o prognóstico da epilepsia. Primeiro Grupo de Julgamento de Apreensão. Neurologia 1997; 49(4): 991-998.
Marson A, et al: Tratamento antiepiléptico imediato versus diferido para epilepsia precoce e convulsões únicas: um ensaio controlado aleatório. Lancet 2005; 365(9476): 2007-2013.
Kim LG, et al: Predição do risco de recorrência de convulsões após uma única convulsão e epilepsia precoce: Outros resultados do ensaio MESS. Lancet Neurol 2006; 5(4): 317-322.
Eickhoff SB, et al.: Conectividade anatómica e funcional de áreas citoarquitectónicas dentro do opérculo parietal humano. J Neurosci 2010; 30(18): 6409-6421.
Hauser W, et al: Recidiva de apreensão após uma 1ª apreensão não provocada: um seguimento prolongado. Neurologia 1990; 40(8): 1163-1170.
Krumholz A, et al: Directriz baseada em provas: Gestão de uma primeira convulsão não provocada em adultos: Relatório do Subcomité de Desenvolvimento das Directrizes da Academia Americana de Neurologia e da Sociedade Americana de Epilepsia. Neurologia 2015 Out; 85(17): 1526-1527.
Rosenow F, et al: The LaLiMo Trial: lamotrigina comparada com levetiracetam nas 26 semanas iniciais de monoterapia para epilepsia focal e generalizada – um estudo multicêntrico aberto, prospectivo, randomizado e controlado. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012; 83(11): 1093-1098.
Marson AG, et al: O estudo SANAD da eficácia da carbamazepina, gabapentina, lamotrigina, oxcarbazepina, ou topiramato para o tratamento da epilepsia parcial: um ensaio aleatório e controlado sem cegueira. Lancet 2007; 369(9566): 1000-1015.
Kwan P, et al: Eficácia e segurança da pré-gabalina versus lamotrigina em doentes com convulsões parciais recentemente diagnosticadas: um ensaio de fase 3, duplo-cego, aleatorizado, em grupo paralelo. Lancet Neurol 2011; 10(10): 881-890.
Marson AG, et al: O estudo SANAD da eficácia do valproato, lamotrigina, ou topiramato para epilepsia generalizada e não classificável: um ensaio aleatório e controlado sem cegueira. Lancet 2007; 369(9566): 1016-1026.
Morrow J, et al: Malformation risks of antiepileptic drugs in pregnancy: a prospective study from the UK Epilepsy and Pregnancy Register. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006; 77(2): 193-198.
Mølgaard-Nielsen D, Hviid A: Medicamentos anti-epilépticos de nova geração e o risco de grandes defeitos de nascença. JAMA 2011; 305(19): 1996-2002.
Veiby G, et al: Restrição do crescimento fetal e defeitos de nascença com medicamentos antiepilépticos mais recentes e mais antigos durante a gravidez. J Neurol 2014; 261(3): 579-588.
Meador KJ, et al: Exposição a drogas antiepilépticas fetais e resultados cognitivos aos 6 anos de idade (estudo NEAD): um estudo observacional prospectivo. Lancet Neurol 2013; 12(3): 244-252.
Rueegg S, et al.: Utilização de medicamentos antiepilépticos genéricos em terapia de epilepsia – Declaração da Liga Suíça contra a Epilepsia (SLgE). Arco suíço para Neurol e Psiquiatria 2012; 163(3): 104-106.