Procedimento prático baseado em casos

Os valores hepáticos elevados devem ser sempre levados a sério e esclarecidos, pois só assim a causa pode ser tratada e a progressão gradual da doença hepática pode ser evitada. Este artigo dá uma visão geral das actuais normas de Boas Práticas Clínicas.

O estado do nosso órgão metabólico central, o fígado, é mapeado em todos os diagnósticos laboratoriais básicos e, por isso, é encontrado pelo médico todos os dias. No entanto, se forem detectados valores hepáticos elevados, existe frequentemente incerteza quanto a uma maior clarificação. A variedade de causas hepáticas, biliares e extra-hepáticas não é raramente contrastada apenas com elevações laboratoriais ligeiras e pacientes assintomáticos. Isto desencoraja novos diagnósticos. Contudo, se não for tratado, um processo inflamatório crónico pode levar a uma remodelação cirrótica do fígado e às complicações resultantes. O esclarecimento das causas, a maioria das quais pode ser tratada ou influenciada, é portanto o passo central na prevenção da progressão da doença hepática aguda em doença hepática crónica ou da doença hepática crónica em doença hepática cirrótica.

Um simples diagnóstico básico que pode ser realizado em cada clínica de GP já permite uma primeira categorização eficiente e, portanto, um diagnóstico racional posterior. Este procedimento será agora apresentado como um exemplo.

Diagnósticos hepatológicos básicos

Cada trabalho hepatológico começa com a tomada de valores hepáticos completos, anamnese, exame clínico e sonografia hepática (Tab. 1). Nas doenças hepáticas, a história fornece frequentemente a pista central à etiologia e é, portanto, considerada o exame único mais importante na clarificação de valores hepáticos elevados. O exame clínico pode também revelar estigmas de doença hepática crónica, tais como naevi aranha, eritema palmar, etc. Finalmente, a sonografia responde à questão da presença de uma remodelação crónica ou cirrose. Além disso, ela clarifica causas vasculares tais como trombose venosa portal, diagnostica esteatose ou mesmo tumores e, no caso de constelações laboratoriais colestáticas, decide se a colestase está realmente presente.

A química laboratorial distingue entre os valores que indicam danos no fígado e aqueles que fornecem informação sobre a função hepática. Este último é representado pelos parâmetros de síntese Quick (INR) e albumina, bem como pelo parâmetro de excreção bilirrubina e pode ser limitado na cirrose hepática, mas também na insuficiência hepática aguda.

Os danos hepatobiliares agudos ou crónicos podem manifestar-se pela elevação dos parâmetros de transaminases e colestase. As transaminases GOT (=AST) e GPT (=ALT) indicam inflamação das células hepáticas (hepatite) ou necrose. Na maioria dos casos, o GPT específico do fígado é a principal elevação; no caso do álcool ou outras causas tóxicas, no entanto, o GOT é tipicamente elevado. A fosfatase alcalina (AP) e a gama-glutamiltransferase (γGT) formam os parâmetros de colestase. Ambos os valores devem ser sempre considerados em conjunto, uma vez que um aumento isolado da PA também pode ser devido a doenças ósseas e um aumento isolado em γGT pode ser devido a uma série de causas inespecíficas que não requerem esclarecimento adicional.

O aumento da bilirrubina tem um papel especial, uma vez que pode indicar colestase (pós-hepática), bem como hepatite aguda ou comprometimento da função hepática (intra-hepática). Se ocorrer isoladamente e com envolvimento indirecto, é geralmente devido a hemólise (pré-hepática) ou a doença de Meulengracht.

A química de laboratório pode distinguir um “padrão inflamatório hepatocelular” com elevados padrões de transaminases de um “padrão colestático” com elevados parâmetros de colestase [1,2]. Diferentes diagnósticos diferenciais podem ser subsumidos sob ambos os padrões (Quadro 2). Estes diagnósticos diferenciais podem ser ainda subdivididos etiologicamente por avaliação ultra-sonográfica dos canais biliares. Além disso, o diagnóstico básico permite determinar se existe uma doença aguda, possivelmente sintomática com valores muitas vezes superiores à norma superior ou uma constelação crónica, na sua maioria assintomática, com um ligeiro aumento dos valores hepáticos e se já existe uma cirrose hepática e uma restrição da função hepática. Quanto mais altos forem os valores hepáticos, mais amplo deverá ser, desde o início, o diagnóstico diferencial [1].

Os diagnósticos básicos neste caso revelam uma doença aguda, sintomática e ictérica com transaminases marcadamente elevadas e sem danos parenquimatosos hepáticos crónicos. Uma causa colestática da icterícia – embora presumível numa mulher sintomática de 40 anos de idade – não está presente nem em termos sonográficos nem por parte da constelação do laboratório: Existe um “padrão inflamatório hepatocelular”. Esta constelação pode ser resumida como hepatite aguda.

Na hepatite aguda, deve ser sempre dada atenção às indicações de um curso fulminante com insuficiência hepática aguda. Isto manifesta-se como disfunção hepática aguda, que pode ser lida mais directamente a partir da queda do valor Quick, com a ocorrência simultânea de encefalopatia hepática. Isto requer admissão imediata num centro de hepatologia para avaliação da necessidade de transplante de fígado. No presente caso, porém, com um valor Quick normal e um doente neurologicamente normal, não há indicações disso.

Aetiologicamente, todo o espectro de diagnósticos diferenciais deve ser considerado na hepatite aguda, porque quase todas as doenças hepáticas também se podem manifestar de forma aguda. Para muitas etiologias, o diagnóstico primário pode ser reduzido a um ou dois marcadores serológicos (Quadro 3). Se o diagnóstico não puder ser feito com estes marcadores, poderão ser necessários outros exames, tais como punção hepática ou imagens transversais. Uma vez que muitas doenças deixam para trás padrões histológicos típicos de danos, a punção hepática deve ser utilizada generosamente como um instrumento de diagnóstico adicional em caso de ambiguidade diagnóstica na hepatite aguda.

No presente caso, os diagnósticos básicos não revelaram indícios de hepatite alcoólica, toxicidade de drogas, septicemia ou insuficiência cardíaca; as causas vasculares não foram encontradas por via sonográfica. Foram acrescentados os seguintes diagnósticos para clarificar a hepatite viral, doenças auto-imunes e hereditárias do fígado:

Com base nos resultados, pode ser feito um diagnóstico de infecção pelo vírus da hepatite E aguda. É tipicamente causada pelo consumo de carne de porco e de caça insuficientemente cozinhada, cura em doentes imunocompetentes e, portanto, só requer terapia sintomática no presente caso. O número de casos de hepatite E aumentou significativamente nos últimos anos – principalmente devido ao aumento da atenção diagnóstica – e é superior ao número de casos de hepatite A [3]. Portanto, a hepatite E já deveria ser esclarecida no diagnóstico primário da hepatite aguda.

Em geral, a hepatite viral é o diagnóstico diferencial mais importante da hepatite aguda para além dos danos tóxicos. Os gatilhos podem ser todos vírus da hepatite, que devem ser testados em conformidade. Apenas a hepatite D, que só pode ocorrer como co-infecção ou superinfecção com uma infecção existente pelo vírus da hepatite B, requer testes apenas quando for detectado um HBsAg positivo. Enquanto a história das viagens e dos alimentos fornece pistas para a hepatite transmitida fecal-oral A e E, a hepatite B e C pode ser considerada em pacientes com uso de drogas iv, comportamento sexual de risco ou contacto ocupacional com sangue.

No caso presente, a infecção por EBV e CMV foi excluída como causas igualmente comuns de hepatite aguda. Com marcadores séricos normais do metabolismo do ferro e do cobre, a hemocromatose e a doença de Wilson podem ser consideradas suficientemente improváveis. A detecção de auto-anticorpos ou de IgG elevada no laboratório de imunologia indicaria hepatite auto-imune (AIH); uma doença tipicamente encontrada em doentes de meia-idade com possivelmente outras doenças auto-imunes. É formalmente necessária uma biopsia hepática para confirmar o diagnóstico; os resultados histológicos, tais como IgG, auto-anticorpos e a exclusão da hepatite viral, estão incluídos numa pontuação para estabelecer o diagnóstico [4]. A terapia da AIH é baseada na imunossupressão com corticosteróides e azatioprina.

Neste caso, são predominantemente os parâmetros de colestase que são elevados. Nesta constelação, a sonografia é o instrumento central de diagnóstico para diferenciar entre doenças com colestase mecânica e hepatopatias colestésicas sem colestase visível. Isto determina o procedimento seguinte: uma colestase mecânica sugere diagnósticos diferenciais tais como tumores, pedras ou estrangulamentos e quase sempre requer um ERCP diagnóstico-terapêutico com drenagem biliar. Se necessário, será adicionada endosonografia ou imagem transversal (MCRP ou CT) para uma avaliação mais precisa. Um papel especial é desempenhado pela colangite esclerosante primária (PSC), que afecta todos os canais biliares e pode ocorrer tanto com como sem estenose dominante e colestase consecutiva.

Um padrão colestático sem colestase sonográfica pode também ocorrer em danos tóxicos por drogas e na segunda chamada hepatopatia colestática, além da colangite biliar primária (PBC). Tal como a AIH, ambas as doenças pertencem ao grupo das doenças auto-imunes hepatobiliares. Clinicamente, o PBC, tal como o AIH, tende a afectar as mulheres, enquanto o PSC, que afecta sobretudo os homens, está frequentemente associado à doença inflamatória intestinal. Existem síndromes de sobreposição entre os três, razão pela qual todos os marcadores imunológicos correspondentes devem ser testados. No presente caso, foram acrescentados os seguintes diagnósticos:

Foram detectados anticorpos antimitocondriais específicos para PBC (AMA). No caso de um padrão laboratorial colestático cronicamente existente, isto já pode estabelecer o diagnóstico de PBC [5]. A terapia consiste na administração de ácido ursodeoxicólico. Isto pode prevenir completamente a progressão da doença em até dois terços dos pacientes.

Devido à sua frequência geral e aos cursos colestáticos descritos, as hepatites virais crónicas B e C foram também excluídas neste paciente com base nos seus respectivos marcadores serológicos de rastreio. Todas as outras causas de hepatopatia colestática são muito raras e não requerem testes primários. No entanto, se os valores estiverem claramente elevados e o diagnóstico não for claro, deve ser realizada uma MRCP ou biopsia hepática para maior esclarecimento em caso de dúvida, mesmo com um padrão laboratorial colestático.

Em comparação com os casos anteriores, o diagnóstico de cirrose hepática deve ser feito aqui numa idade jovem, com base nos parâmetros de função hepática e sonografia com elastografia. No diagnóstico inicial, deve ter lugar o rastreio de complicações pré-existentes. Para além da sonografia para a presença de carcinoma hepatocelular (HCC) ou ascite, isto inclui a gastroscopia para determinar o estado varicoso.

Encontrar e tratar a etiologia na cirrose é fundamental, pois ajuda a melhorar a função hepática e, em alguns casos, até a fibrose. Além disso, o diagnóstico correcto é um pré-requisito para avaliar a opção de um transplante de fígado.

O índice de massa corporal do doente e as provas laboratoriais de esteatose sugerem esteatose não alcoólica (NASH) – uma das principais causas actuais de elevação da transaminase e cirrose hepática. A sua frequência como razão para a listagem de transplantes de fígado aumentou drasticamente nos últimos 15 anos [7]. O diagnóstico pode ser confirmado por uma biopsia hepática, que pode mostrar balonização, degeneração gordurosa e necrose parcial de hepatócitos, bem como infiltrados de células inflamatórias.

No entanto, em última análise, é também um diagnóstico de exclusão, pelo que a clarificação deve proceder de novo de forma estruturada. A química laboratorial mostra um padrão inflamatório hepatocelular no paciente com, no entanto, apenas um ligeiro aumento de transaminases no sentido de hepatite crónica assintomática. Normalmente, no caso de valores elevados até ao dobro da norma superior, seria primeiro possível esperar por um seguimento em 1-3 meses [1], de modo a poder distinguir uma elevação passiva não específica do fígado de uma verdadeira elevação crónica do fígado. No entanto, a crónica é comprovada no presente caso com cirrose já existente. Além disso, as transaminases normais podem também estar presentes transitoriamente em cirrose; uma causa subjacente deve no entanto ser esclarecida imediatamente devido à urgência terapêutica. No espectro dos diagnósticos diferenciais, essas doenças podem agora ser omitidas, as quais por si só causam hepatite aguda e cicatrizante. Estas incluem hepatite A e infecções por vírus do herpes sistémico. A hepatite E deve ser testada em caso de imunossupressão, uma vez que aqui podem ocorrer cursos crónicos.

No caso presente, os diagnósticos diferenciais relevantes da hepatite crónica poderiam ser excluídos:

Duas das causas mais frequentes, a esteato-hepatite alcoólica (ASH) e os danos tóxicos crónicos, também poderiam ser excluídos com base no historial médico. A credibilidade da história do álcool deve ser questionada individualmente em cada caso. Se necessário, a determinação forense do nível CDT pode ser efectuada, também no que diz respeito a um transplante de fígado.

O teste da hepatite B e C é essencial para a clarificação da hepatite crónica, uma vez que aqui estão disponíveis muito boas opções terapêuticas: Com a introdução de substâncias antivirais directas para a terapia da hepatite crónica C, tornou-se possível curar a infecção em quase todos os pacientes nos últimos dez anos. Também estão disponíveis substâncias antivirais para infecções crónicas por hepatite B, que, embora apenas conduzam a uma cura em <10%, permitem uma supressão viral fiável a longo prazo [6].

A hepatopatia hereditária mais comum é a hemocromatose, pelo que neste caso foi adicionado um teste genético HFE no caso de ferritina elevada e saturação de transferrina acentuadamente elevada, o que, no entanto, a excluiu no tipo selvagem. Um aumento da ferritina é frequentemente encontrado na cirrose hepática como expressão de inflamação hepática crónica. A hiperergamaglobulinaemia e a citopenia também são comuns, como no caso presente. Esta última pode ser adequadamente explicada no contexto da pronunciada esplenomegalia aqui presente, que se deve à hipertensão portal, e não requer qualquer outro esclarecimento específico.

Na sinopse dos resultados, este paciente pode de facto ser diagnosticado com cirrose com base na NASH. Terapêuticamente, vários fármacos estão actualmente a ser testados em ensaios para a NASH; contudo, ainda não foi demonstrada uma resposta relevante. No entanto, existe uma terapia muito fiável e altamente eficaz: a perda de peso. Uma redução do peso corporal de >10% leva a uma resposta no sentido de uma diminuição das transaminases e do fígado gordo em >80% dos casos [8].

Mensagens Take-Home

• Os valores hepáticos elevados devem ser sempre levados a sério e esclarecidos, pois só assim a causa pode ser tratada e a progressão gradual da doença hepática pode ser evitada.
• Para a primeira classificação no sentido de um diagnóstico racional e eficiente passo-a-passo, a combinação de anamnese, exame, sonografia hepática e laboratório hepatológico básico (transaminases, parâmetros de colestase, parâmetros de função hepática) já é suficiente.
• A classificação laboratorial-química oferece uma boa categorização para diagnósticos adicionais em “padrão inflamatório hepatocelular” versus “padrão colestésico”; neste último caso, a avaliação sonográfica de uma colestase mecânica permite uma subdivisão adicional.
• Muitas doenças já podem ser esclarecidas através de simples diagnósticos laboratoriais. Pode ser necessária uma biopsia hepática ou uma imagem transversal como suplemento.
• Quanto mais elevados forem os valores hepáticos, mais rapidamente e de forma mais ampla deve ser escolhido o diagnóstico diferencial.
• A presença de danos parenquimatosos hepáticos crónicos deve ser sempre avaliada na clarificação de valores hepáticos elevados. Mesmo na cirrose, o tratamento dos factores e complicações etiológicos permite uma influência positiva no curso da doença.

Literatura:

1. Kwo PY, Cohen SM, Lim JK: ACG Clinical Guideline: Avaliação de químicos hepáticos anormais. Am J Gastroenterol 2017; 112(1): 18-35.
2. Zimmermann H, et al: Elevação dos valores hepáticos – e agora? Dtsch Arztebl 2016; 113(22-23): A-1104 / B-924 / C-910.
3. Instituto Robert Koch: Infektionsepidemiologisches Jahrbuch meldepflichtiger Krankheiten für 2016. Berlim, 2017.
4. Hennes EM, et al: Critérios simplificados para o diagnóstico da hepatite auto-imune. Hepatologia 2008; 48(1): 169-176.
5. Hirschfield GM, et al: EASL Clinical Practice Guidelines: The diagnosis and management of patients with primary biliary cholangitis. J Hepatol 2017; 67(1): 145-172.
6. Luxenburger H, Thimme R, Neumann-Haefelin C: Hepatite viral – quando pensar sobre isso? Dtsch med Wochenschr 2019; 144(8): 520-527.
7. Wong RJ, et al: Nonalcoholic steatohepatitis is the second leading etiology of liver disease among adults awaiting liver transplantation in the United States. Gastroenterologia 2015; 148(3): 547-555.
8. Vilar-Gomez E, et al: A perda de peso através da modificação do estilo de vida reduz significativamente as características da esteato-hepatite não-alcoólica. Gastroenterologia 2015; 149(2): 367-378.

PRÁTICA DO GP 2019; 14(6): 9-14