No decurso das últimas décadas, a gama de parâmetros para o esclarecimento de doenças neurológicas aumentou desproporcionadamente em comparação com outras áreas da imunologia. Muitas doenças cuja patogénese não era conhecida ou que tinham sido rotuladas como psiquiátricas são, de facto, auto-imunes.
No decurso das últimas décadas, a gama de parâmetros para o esclarecimento de doenças neurológicas aumentou desproporcionadamente em comparação com outras áreas da imunologia. Muitas doenças cuja patogénese não era conhecida ou que tinham sido rotuladas como psiquiátricas são, de facto, auto-imunes. Estes auto-anticorpos estão divididos em dois grupos que diferem em termos de patogénese, clínica, associação de tumores, terapia, prognóstico e diagnóstico [1]. Os únicos anticorpos reconhecem antigénios intracelulares, estão associados a síndromes paraneoplásicas e, portanto, também são chamados anticorpos onconeuronais. Os outros são dirigidos contra domínios extracelulares de receptores ou canais. Provocam encefalites auto-imunes, respondem melhor à imunoterapia e mostram um melhor prognóstico com terapia precoce, razão pela qual o diagnóstico correcto é importante. Os anticorpos contra GAD (decarboxilase glutamato) ocupam uma posição intermédia. O antigénio assenta presinapticamente intracelularmente nas vesículas sinápticas, mas é libertado na fenda sináptica durante a transmissão do sinal [2].
Anticorpos contra antigénios intracelulares
No contexto de tumores, podem ocorrer sintomas neurológicos que não são desencadeados pelo tumor em si ou pela terapia. Se um tumor, por exemplo um carcinoma brônquico de pequenas células, que tem origem no neuroectodermas, exprime proteínas neuronais ectópicas [3], o sistema imunitário activa as células T citotóxicas como defesa, o que pode, em segundo lugar, danificar estruturas neurológicas. Em dois terços dos pacientes, o tumor ainda não é conhecido quando os sintomas neurológicos aparecem. Os anticorpos paraneoplásicos podem ser detectados no sangue, os quais não são patogénicos em si, mas são importantes para o diagnóstico [4]. Como regra, estes anticorpos são determinados por immunoblot. O soro é suficiente, os testes do QCA não fornecem informação adicional. É essencial que o laboratório volte a testar cada resultado positivo utilizando a imunofluorescência indirecta no tecido cerebral (Fig. 1) [5].
Entre os anticorpos paraneoplásicos, existem anticorpos bem caracterizados que são conhecidos por terem uma malignidade por detrás deles em >95% dos casos. Especialmente em crianças, há também casos sem tumor, de modo que, nesta faixa etária, estes anticorpos devem ser procurados se existirem sintomas correspondentes [6]. No caso de anticorpos paraneoplásicos parcialmente caracterizados, o valor preditivo em relação aos tumores não é claro, devido à base de dados ainda insuficiente [5]. Os anti-Tr e anti-Sox-1 parecem ser particularmente relevantes como uma indicação de malignidade. No entanto, os anticorpos paraneoplásicos não podem ser detectados em todos os doentes, pelo que a detecção de anticorpos não é obrigatória para o diagnóstico. A pesquisa de tumores pode ser mais direccionada tendo em conta a síndrome clínica, anticorpos e informação sobre idade, sexo e história de nicotina.
O quadro 1 lista os anticorpos que são rotineiramente determinados. As manifestações neurológicas mais comuns e as malignidades associadas são listadas.
Anticorpos contra antigénios de superfície
Os anticorpos contra canais e receptores reconhecem epitopos complexos em contraste com os epitopos lineares dos anticorpos intracelulares. Os anticorpos despoletam directamente os sintomas da doença, uma vez que levam a alterações electrofisiológicas, perturbações na transmissão sináptica e plasticidade neuronal. Possíveis mecanismos de acção são a reticulação e a internalização das proteínas. Os doentes respondem frequentemente bem à imunoterapia porque quando o anticorpo é removido, as proteínas podem retomar a sua posição na membrana e desempenhar a sua função. O curso é frequentemente monofásico, mas são possíveis recidivas. Estes anticorpos são muito menos susceptíveis de serem paraneoplásicos. A detecção destes anticorpos é feita por imunofluorescência indirecta em células transfectadas (Fig. 2), para a detecção de anticorpos contra VGCC (canais de cálcio em tensão) também por RIA (radioimunoensaio). Os immunoblots não são adequados porque desnaturam as proteínas, o que significa que já não são reconhecidos pelos anticorpos. As alterações inflamatórias no LCR e na ressonância magnética podem estar ausentes, pelo que o diagnóstico destas condições pode ser difícil. Uma visão geral dos anticorpos mais importantes pode ser encontrada no quadro 2.
Encefalite límbica (LE): Os sintomas típicos da LE são perda de memória, anomalias psiquiátricas e convulsões epilépticas. Se estas últimas faltam, a doença era frequentemente considerada psiquiátrica no passado. O LCR mostra frequentemente, mas infelizmente nem sempre, alterações inflamatórias: pleocitose linfocítica, elevação de proteínas, ligeira perturbação da barreira e possivelmente bandas oligoclonais. As anomalias mediotemporais podem estar presentes no EEG e a inflamação do hipocampo pode ser encontrada na ressonância magnética. Além disso, os doentes devem ser rastreados para detectar anticorpos associados ao LE. Idealmente, o soro e, se possível, o líquido cefalorraquidiano deveriam ser testados. Uma grande variedade de anticorpos foi descrita no LE (Tab. 2). Outros mamíferos também podem ficar doentes. A apreensão que levou ao afogamento de Knut, o urso polar, foi desencadeada por anticorpos receptores NMDA.
Encefalite AK receptora NMDA: Os receptores NMDA são canais iónicos que são activados pelo glutamato. Existem muitos receptores de glutamato diferentes no sistema nervoso. São importantes para os impulsos nervosos excitatórios. O nome receptor NMDA provém do facto de este canal ser activado pela molécula sintética NMDA. A encefalite desencadeada por anticorpos contra o receptor NMDA [7,8] foi originalmente descrita em mulheres jovens ou raparigas com teratoma do ovário, mas outros grupos etários e homens também são afectados. Nenhum teratoma está presente nestes pacientes. No início da doença, as perturbações psiquiátricas estão em primeiro plano, seguidas de perdas cognitivas e convulsões epilépticas. Perturbações de consciência e desregulamentação autónoma podem levar à admissão na unidade de cuidados intensivos. Na maioria dos casos, a detecção de anticorpos a partir do soro é suficiente. Raramente, apenas o QCA é positivo, de modo que em casos de forte suspeita, o QCA também deve ser examinado.
Encefalite causada por anticorpos contra LGI1 e CASPR2: Existem canais de potássio (VGKC) em tensão em todo o cérebro. Servem para restaurar o potencial da membrana durante a hiperpolarização. Usando RIA, podem ser encontrados anticorpos contra VGKCs em doentes com neuromiotronia e encefalite límbica. Hoje sabemos que os anticorpos não são dirigidos directamente contra o VGKC, mas contra duas proteínas associadas, contra o LGI1 e o CASPR2 [9]. Os doentes com estes anticorpos são predominantemente do sexo masculino. Sofrem principalmente de encefalite límbica com sintomas extralimbicos tais como neuromiotronia com espasmos musculares dolorosos, distúrbios de movimento, distúrbios do sono e hiponatremia sérica. Dependendo do anticorpo, estes sintomas ocorrem com uma frequência variável. As convulsões distônicas faciobraquiais ocorrem apenas em pacientes LGI1-positivos. Trata-se de apreensões unilaterais com grimacing e distonia do braço ipsilateral que duram menos de três segundos mas podem ocorrer até centenas de vezes por dia. Estas apreensões são desencadeadas por movimentos, emoções e ruídos fortes. Uma vez que estas convulsões ocorrem antes do desenvolvimento de encefalite límbica com défices cognitivos, permitem o diagnóstico e terapia precoces. A disautonomia é perigosa com, entre outras coisas, bradicardia e morte cardíaca súbita. Isto afecta principalmente os pacientes CASPR2-positivos.
Os doentes duplamente negativos são aqueles que têm anticorpos contra o VGKC mas que são negativos para anticorpos contra o LGI1 e CASPR2. Estudos recentes mostram que estes anticorpos ligam-se às partes intracelulares da VGKC ou à dendrotoxina de veneno de cobra utilizada na RIA, e não são patogénicos. Encontram-se em pessoas saudáveis ou em doentes com doenças não auto-imunes, como a doença de Alzheimer ou a doença de Parkinson. Além disso, são detectáveis em trabalhadores saudáveis de matadouros expostos a aerossóis de cérebros de animais. Estes dados mostram que provavelmente é suficiente determinar apenas os anticorpos contra LGI1 e CASPR2, mas não os anticorpos contra o complexo VGKC.
Anti-GAD
A enzima glutamato descarboxilase (GAD) converte o glutamato, o mais importante neurotransmissor activador, em γ-aminobutírico (GABA), o mais importante neurotransmissor inibidor, num só passo. A enzima é encontrada no sistema nervoso e no pâncreas. Embora o GAD seja uma molécula intracelular, é libertado quando as vesículas sinápticas no cérebro são descarregadas e pode ser reconhecido por auto-anticorpos. Autoanticorpos contra GAD ocorrem, por um lado, na diabetes mellitus tipo I e, por outro, nas doenças neurológicas [10]. Na diabetes mellitus, os títulos são baixos. Nas doenças neurológicas, os títulos são muito elevados. As doenças associadas são a ataxia cerebelar, encefalite límbica e Síndrome da Pessoa Rígida (SPS). O SPS é uma condição rara que pode ser espontânea ou paraneoplásica. Uma característica típica é um aumento do tónus muscular que aumenta ao longo dos anos. Ocorrem cãibras espontâneas ou desencadeadas. Uma vez que estes espasmos também são desencadeados por emoções, sons, tacto, etc., a condição é muitas vezes inicialmente descartada como psiquiátrica. No electromiograma, encontra-se uma actividade permanente, mesmo quando o paciente tenta relaxar. Se os anticorpos contra GAD forem detectáveis, o SPS não é normalmente paraneoplásico. A detecção de anticorpos contra a anfisina (Tab. 1) envolve mulheres com carcinoma da mama.
Perspectivas
Os anticorpos aqui apresentados são apenas os mais importantes. Mais anticorpos serão certamente adicionados nos próximos anos. É importante lembrar isto em pacientes com sintomas neurológicos pouco claros para que o diagnóstico seja feito cedo e o paciente possa ser oferecido a melhor terapia possível.
Mensagens Take-Home
- Nos últimos anos, foi descrito um grande número de anticorpos diagnósticos e prognósticos relevantes que desencadeiam doenças imunomédicas do sistema nervoso central e periférico.
- Os antigénios alvo dos anticorpos são classificados de acordo com a sua localização em membranosos e intracelulares.
- Os anticorpos contra antigénios intracelulares tais como Hu, Ri, Yo, CV2, SOX-1 são também chamados onconeuronais, uma vez que ocorrem normalmente no contexto de malignidades. Deve ser procurado um tumor. A imunoterapia é apenas muito promissora numa medida limitada.
- Anticorpos contra antigénios de membrana tais como receptores e canais, por exemplo receptores NMDA ou canais de potássio, despoletam directamente os sintomas e conduzem a encefalites auto-imunes. Os pacientes respondem geralmente bem à imunoterapia.
Literatura:
- Rachel L, et al: Testes de auto-anticorpos em encefalopatias. Neurologia Prática 2012; 12: 4-13.
- Bost C, et al: Encefalite auto-imune em instituições psiquiátricas: perspectivas actuais. Doença Neuropsiquiátrica e Tratamento 2016; 12: 2775-2787
- Onganer PU, et al: Características neuronais do cancro do pulmão de pequenas células. British Journal of Cancer; 93: 1197-1201.
- Dalmau JO, et al: Sindromes Paraneoplásticos. Arch Neurol 1999; 56: 405-408.
- www.dgn.org/leitlinien/2383-ll-79-2012-paraneoplastische-neurologische-syndrome
- Honnorat J, et al: Encefalopatia límbica auto-imune e anticorpos anti-Hu em crianças sem cancro. Neurologia 2013; 80(24): 2226-2232.
- Gresa-Arribas N, et al: Títulos de anticorpos no diagnóstico e durante o acompanhamento da encefalite receptora anti-NMDA: um estudo retrospectivo. Lancet Neurol 2014; 13(2): 167-177.
- Dalmau J, et al: Anti-NMDA-receptor encephalitis: série de casos e análise dos efeitos dos anticorpos. Lancet Neurol 2008; 7(12): 1091-1098.
- Binks NM, et al: LGI1, CASPR2 e anticorpos relacionados: uma evolução molecular dos fenótipos. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2017; 0: 1-9.
- Saiz A, et al.: Espectro de síndromes neurológicas associadas a anticorpos de descarboxilase do ácido glutâmico: pistas de diagnóstico para esta associação. Cérebro 2008; 131: 2553-2563.
InFo NEUROLOGIA & PSYCHIATRY 2018; 16(2): 4-8.
