Proliferação de células plasma policlonais em foco

As plasmocitoses reactivas são raras, mas depois são frequentemente pronunciadas. Devem ser diferenciadas da proliferação reactiva (policlonal) e monoclonal de células plasmáticas. Um diagnóstico diferencial preciso permite uma terapia eficaz.

A plasmocitose reactiva foi descrita pela primeira vez em 1988 como proliferação de plasmócitos policlonais no sangue periférico e é globalmente rara [1,2]. As doenças associadas à proliferação de células plasmáticas reactivas incluem, por um lado, processos não-neoplásicos, tais como doenças auto-imunes, infecções e anemias de deficiência de substrato, e, por outro lado, processos neoplásicos malignos, especialmente doenças tumorais hematológicas [3,4]. Na maioria dos casos, a extensão da proliferação de plasmócitos é pequena e frequentemente limitada à medula óssea, mas é possível uma plasmocitose pronunciada e pode levar a um diagnóstico suspeito de leucemia plasmocítica (Tab. 1) .

Relatório de caso

Uma paciente de 70 anos de idade apresentou-se na ala de urgências de um hospital regional devido a uma dispneia aguda agravada. Duas semanas antes, o médico de clínica geral iniciou a terapia antibiótica para um quadro clínico de pneumonia. Devido à persistência da dispneia para além da terapêutica antibiótica, foi efectuada uma TAC torácica que revelou êmbolos pulmonares subsegmentares em ambos os lados e linfadenopatias difusas até um diâmetro máximo de 16 mm. A anticoagulação oral com edoxaban foi estabelecida e foi planeado um trabalho de linfadenopatias.

No serviço de urgência, o paciente apresentou taquidispneico com uma frequência respiratória de 35 /min e uma saturação de oxigénio de 93% abaixo de 5 litros de oxigénio por minuto. Os sinais vitais eram os seguintes: PA 119/81 mmHg, pulso 81/min, temperatura 35,6°C. O exame físico revelou sons respiratórios obstrutivos e estridor inspiratório. O resto do exame físico não foi notável. Devido à respiração obstrutiva, foi administrada uma dose experimental de 125 mg de metilprednisolona, o que levou a uma regressão parcial da dispneia.

O sangue periférico apresentava uma anemia com uma hemoglobina de 77 g/L, valores normais de plaquetas e uma leucocitose de 20,4 G/L, causada por um washout de 29,5% de plasmócitos. Além disso, houve uma forte formação de rolos de gel dos eritrócitos como uma indicação da presença de paraproteinemia. Em consonância com isto, verificou-se um aumento das proteínas séricas totais de 106 g/L (intervalo de referência: 62-80 g/L) com uma albumina ligeiramente inferior de 28 g/L (intervalo de referência: 32-46 g/L) e um aumento da desidrogenase láctica (LDH) de 987 U/L (intervalo de referência: 232-430 U/L).

Esta constelação de descobertas levou à suspeita de diagnóstico de leucemia plasmocítica e a dispneia aguda foi interpretada como um possível sinal de síndrome de hiperviscosidade. Portanto, o paciente foi encaminhado para o nosso hospital central para avaliação da plasmaférese.

À admissão, o paciente encontrava-se numa condição cardiopulmonar estável com uma situação respiratória compensada. Não havia outros sintomas que exigissem tratamento, possivelmente associados à hiperviscosidade, de modo que não havia indicação de plasmaférese. O impressionante achado externo de 29% de plasmocitose periférica foi confirmado. (Tab. 2) (Fig. 1). Outras análises de sangue revelaram um aumento acentuado de imunoglobulinas (IgG, IgM, IgA) bem como de cadeias de luz livre no soro, mas com uma relação de cadeia de luz discreta. (Tab. 3). Foi detectada uma banda IgM lambda larga na imunofixação, mas não foi possível uma diferenciação fiável entre uma banda clonal com di-/multimerização e um padrão policlonal. A β2-microglobulina também estava elevada em 17,6 mg/L (intervalo de referência <2,5 mg/L). Para um diagnóstico mais aprofundado, foi necessário proceder a uma clarificação da clonagem dos plasmócitos através da imunofenotipagem.

Imunofenotípicamente, os plasmócitos no sangue periférico foram claramente aumentados na porta clássica de plasmócitos (CD38++CD138+++). Estes mostraram a expressão do CD45 assim como os marcadores fisiológicos de células plasmáticas CD19 e CD27. Não havia expressão de marcadores aberrantes (CD20, CD28, CD56 e CD117) e não havia restrição de cadeias leves citoplasmáticas, o que significa que os plasmócitos policlonais estavam a proliferar (Fig. 2) .

O exame imunofenotípico dos linfócitos permaneceu sem evidência de uma população de células B clonais. Em contraste, o compartimento de células T mostrou uma mudança na relação CD4:CD8 a favor dos linfócitos T CD4 positivos (no presente estudo 6,5:1; intervalo de referência em sangue periférico: relação CD4:CD8 2:1) bem como uma população pequena com expressão CD3 reduzida (CD3dim). (Fig. 3). No exame de seguimento, um imunofenótipo CD4+CD3dimPD-1+CD10+ poderia ser atribuído a esta conspícua população (Fig. 4) e provou ser clonal à cadeia TCR-Vβ20 pela análise TCR. A descoberta foi assim consistente com um linfoma periférico de células T não-Hodgkin (T-NHL) do tipo linfoma angioimunoblástico de células T (AITL).

Devido à dispneia persistente, foi novamente realizada uma tomografia computorizada. O exame não revelou qualquer evidência de embolia pulmonar, mas revelou várias linfadenopatias, a maior das quais era inguinal à esquerda (35×22 mm) (Fig. 5). Foi efectuada uma excisão consecutiva do linfonodo axilar direito, que confirmou o diagnóstico de linfoma angioimunoblástico de células T (AITL). O exame da medula óssea mostrou envolvimento medular por AITL com 10-15% de infiltração e proliferação de células plasma policlonais medulares em 20%.

Isto resultou num diagnóstico de linfoma angioimunoblástico de células T (AITL) Ann-Arbor estádio IV com plasmocitose reactiva (Fig. 6). Inicialmente, foi administrada terapêutica citorredutora com doses elevadas de corticosteróides, o que levou a uma rápida melhoria do quadro clínico e a uma clara regressão da hiperglobulinémia G/M/A a curto prazo (Tabela 3) . Uma vez confirmado o diagnóstico, foi iniciada terapêutica dirigida ao AITL com CHOP.

Definição

A plasmocitose é definida como proliferação de plasmócitos no sangue periférico e pode ser de origem neoplásica no sentido de uma doença plasmocítica clonal, mas também pode ser causada de forma reactiva [12]. A plasmocitose reactiva foi descrita pela primeira vez em 1988 por Peterson et al. descrito como “Proliferações imunoblásticas policlonais sistémicas” em quatro doentes com proliferação de plasmócitos policlonais no sangue periférico .

Na literatura, o termo plasmocitose é por vezes também equiparado à proliferação de plasmócitos em geral e o compartimento afectado (sangue periférico, medula óssea, outros tecidos) é especificado.

Epidemiologia e etiologia

A plasmocitose reactiva é um fenómeno raro, com poucos casos registados, enquanto a proliferação de plasmócitos reactivos na medula óssea é relativamente comum [13,14]. Batdorf et al. encontraram uma proliferação de células plasmáticas (definida como >2,0% de conteúdo de células plasmáticas) em 8,8% (303/3435) na sua análise de 3435 exames da medula óssea. Num estudo mais pequeno de Gupta et al. Foram analisados 830 exames da medula óssea e foi registada uma proliferação de plasmócitos (definida como um teor de plasmócitos superior a 3,5%) em 13,7% (114/830) dos casos. Em ambos os estudos, a proliferação de plasmócitos foi devida ao mieloma plasmático em menos de 10% dos casos [3,4].

Causas não malignas tais como anemia por deficiência de substrato, anemia hemolítica, infecções (especialmente VIH), doenças auto-imunes e doenças hepáticas (especialmente na cirrose hepática), mas também foram observados processos malignos como doenças associadas à proliferação de plasmócitos reactivos. Estes últimos em 15,7% a 55,4% dos casos, a maioria dos quais eram tumores hematológicos [3,4]. A extensão da proliferação de células plasmáticas situou-se entre 5-24% em etiologia não neoplásica, menos de 10% em anemia e entre 10-30% em infecções e medula óssea hipoplásica [3]. A proliferação reactiva de plasmócitos pode também ser causada por medicamentos. Um estudo de Zamarin et al. constatou que a hiperglobulinémia policlonal e a proliferação medular de plasmócitos de 5-20% (mediana 12%) ocorreram em 20% dos doentes com mieloma de células plasmáticas com exposição prolongada à lenalidomida (>6 meses) [15]. Este fenómeno está associado a uma sobrevivência prolongada sem progressão, o mecanismo não é claro.

Há apenas relatos de casos de plasmocitoses reactivas, mas não inesperadamente o espectro das doenças subjacentes é comparável: há relatos de plasmocitoses no contexto do vírus (hepatite A aguda, vírus Ebstein-Barr, parvovírus B19, dengue, vírus SFTS) mas também infecções bacterianas (S. aureus, K. pneumoniae) [5,7,10,16–20]. Um caso foi descrito num doente com síndrome de Sjögren [8]. Além disso, há vários casos de plasmocitose pronunciada em ligação com linfomas angioimunoblásticos de células T e num caso foi mesmo postulada uma ligação com um mieloma de células plasma coexistente [6,9,13,21,22]. Embora nos casos relatados tenha havido plasmocitose pronunciada em cada caso, as plasmocitoses reactivas são provavelmente na sua maioria leves; por exemplo, numa série de casos de Jego et al. apenas 2 em cada 10 doentes tinham um washout de células plasmáticas >20% em [23].

Fisiopatologia

Nas proliferações reactivas de plasmócitos, existe uma mistura de precursores de plasmócitos (plasmablastos) e precursores (células plasma iniciais), todos com expressão homogénea CD45bright, enquanto na medula óssea normal e no mieloma de plasmócitos existe uma expressão heterogénea CD45 [24]. O mecanismo exacto que leva à proliferação não é conhecido, mas o aumento da libertação de citocinas parece provável como causa, especialmente porque a IL-2 e a IL-10 são fortes estímulos para a formação de plasmoblastos e células plasma precoces [25]. IL-6 melhora este efeito e é essencial para a sobrevivência das células plasmáticas .

O linfoma angioimunoblástico de células T é histologicamente caracterizado por um infiltrado polimórfico e inflamatório e está mais frequentemente associado a níveis elevados de citocinas séricas (incluindo IL-6 bem como IL-10) em comparação com outros linfomas periféricos de células T. Esta observação sugere que, nestes casos, a proliferação de plasmócitos reactivos associados é mediada por citocinose. Existem casos individuais descritos na literatura em que também foi encontrada uma proliferação de células plasma monoclonais [13,27,28].

Mensagens para levar para casa

• A plasmocitose reactiva é rara, mas pode ser pronunciada (washout plasmocitário >20%).
• No caso de plasmocitose, a diferenciação entre a proliferação de plasmócitos reactivos (policlonais) e monoclonais é possível de forma rápida e fiável por meio da imunofenotipagem citométrica de fluxo a partir do sangue periférico.
• Os principais diagnósticos diferenciais são infecções, tumores malignos (especialmente tumores hematológicos) e doenças auto-imunes.
• O patomecanismo exacto não é claro; o aumento da libertação de citocinas (IL-2, IL-6, IL-10) como causa é possível.

Literatura:

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