Provas para benefício adicional do bloqueio duplo

Um painel de peritos vê um benefício adicional considerável no encorafenib dual blockade combinado com cetuximab no tratamento do cancro colorrectal metastático com mutação do BRAFV600E após terapia sistémica prévia. Esta é a conclusão de uma avaliação dos benefícios actuais.

O duplo bloqueio constituído pelo encorafenib inibidor BRAF (BRAFTOVI®) [1] e pelo anticorpo anti-EGFR cetuximab foi aprovado pela Comissão Europeia desde Junho de 2020 para o tratamento de doentes com cancro colorrectal metastático modificado com BRAFV600E (mCRC) que já tenham recebido terapia sistémica prévia [1,2]. Em 17 de Dezembro de 2020, o Comité Misto Federal (G-BA)* identificou “evidência de benefício adicional substancial” do bloqueio duplo em comparação com a terapia comparativa adequada (irinotecan + cetuximab e FOLFIRI + cetuximab) [3,4]. De acordo com o G-BA, há vantagens claras nas categorias de parâmetros de mortalidade e eventos adversos para a terapia com o bloqueio duplo em comparação com a terapia comparativa apropriada. Segundo o G-BA, há também uma vantagem para o bloqueio duplo no que diz respeito à morbidez [4].

* O Comité Misto Federal (G-BA) é composto pelas quatro grandes organizações autónomas do sistema de saúde alemão (Kassenärztliche Bundesvereinigung, Kassenzahnärztliche Bundesvereinigung, Deutsche Krankenhausgesellschaft e Spitzenverband der Krankenkassen). Determina quais os serviços médicos que os segurados podem reclamar. O resultado da avaliação da G-BA constitui a base para as negociações com a GKV-Spitzenverband sobre o montante do reembolso.

Encorafenib combinado com o cetuximab: prolongando a sobrevivência global

Os resultados do ensaio aleatório, aberto, multicêntrico fase III BEACON-CRC foram utilizados para a avaliação de benefícios (caixa) [3–6]. Este estudo avaliou a combinação do encorafenib inibidor BRAF (BRAFTOVI®) e do anticorpo anti-EGFR cetuximab com e sem o inibidor MEK binimetinib versus quimioterapia (FOLFIRI ou irinotecan) mais o cetuximab. Foram incluídos doentes com cancro colorrectal metastásico BRAFV600E que tiveram uma progressão da doença após uma ou duas terapias sistémicas anteriores. Os pontos finais de eficácia primária foram OS e ORR no grupo de tratamento de bloqueio triplo em comparação com o grupo de controlo. O estudo foi alimentado para o parâmetro secundário principal – OS no grupo de terapia com bloqueio duplo versus o grupo de controlo. A análise dos dados do estudo mostra um prolongamento estatisticamente significativo em termos de sobrevivência global (OS) com tratamento com encorafenib + cetuximab em comparação com irinotecan + cetuximab ou FOLFIRI + cetuximab (caixa). A extensão do prolongamento do OS é avaliada pelo G-BA como uma “melhoria significativa do benefício terapêutico”, tendo em conta o mau prognóstico de sobrevivência dos pacientes com tumores alterados pelo BRAF e o estado avançado da doença e do tratamento [4]. Na categoria de ponto final a morbilidade, de acordo com o G-BA, existe uma carga de diarreia significativamente menor entre os doentes em terapia com o bloqueio duplo. Em relação aos efeitos secundários, o G-BA afirma “efeitos exclusivamente positivos para o encorafenib + cetuximab” [4]. Na categoria de parâmetros de qualidade de vida relacionados com a saúde, nem uma vantagem nem uma desvantagem resultam do bloqueio duplo na opinião do G-BA. Na sua conclusão, o G-BA afirma uma “indicação de um benefício adicional considerável para o encorafenib + cetuximab em comparação com o irinotecan + cetuximab ou FOLFIRI + cetuximab” com base nos dados do ensaio [3,4].

Estudo BEACON-CRC retrospectivamente incluído na avaliação

A avaliação positiva do G-BA reviu a decisão de um parecer de peritos do Instituto para a Qualidade e Eficiência nos Cuidados de Saúde (IQWiG) a partir de Setembro de 2020, no qual o estudo central relevante BEACON-CRC foi classificado como não utilizável para a avaliação de benefícios adicionais, como a adição de cetuximab ao irinotecan ou FOLFIRI no braço de controlo representou, segundo o IQWiG, um desvio inadequado da terapia comparativa apropriada previamente definida pelo G-BA [7]. No entanto, tendo em conta a declaração conjunta do Grupo de Trabalho sobre Oncologia Interna da Sociedade Alemã do Cancro (DKG), da Sociedade Alemã de Hematologia e Oncologia Médica (DGHO) e da Sociedade Alemã de Gastroenterologia, Doenças Digestivas e Metabólicas (DGVS), o G-BA alterou a terapia comparativa adequada, acrescentando inibidores EGFR (cetuximab, panitumumab) em combinação com terapias que contêm irinotecan [4,8]. Devido a esta mudança subsequente, o estudo central do BEACON-CRC poderia finalmente ser utilizado pelo G-BA para avaliar o benefício adicional. “Com a ‘evidência de benefício adicional substancial’ para a nossa indicação mCRC, a avaliação negativa inicial do IQWiG baseada no não cumprimento da terapia de comparação apropriada foi completamente revista pelo G-BA”, explica o Dr. Kai Neckermann, Director da Unidade de Negócios Oncologia (Alemanha-Áustria-Suíça) em Pierre Fabre. Uma decisão do G-BA contrária à recomendação do IQWiG é notável e fala pela elevada fiabilidade dos dados. “Estamos muito satisfeitos porque isto reflecte adequadamente o valor da terapia para os pacientes”, continua Neckermann.

Com base na análise primária do ensaio BEACON-CRC, a Comissão Europeia aprovou em Junho de 2020 o bloqueio duplo do encorafenib (BRAFTOVI®) mais o cetuximab para o tratamento de doentes adultos com mutação de BRAFV600E após terapia sistémica prévia [1]. O estudo foi conduzido em mais de 200 centros em todo o mundo e apoiado pela ONO Pharmaceutical, Pierre Fabre, Array BioPharma/Pfizer e Merck.

Literatura:

Informação profissional BRAFTOVI®: Pierre Fabre Pharma GmbH, a partir de Junho de 2020.
Agência Europeia de Medicamentos: BRAFTOVI® (encorafenib) Resumo das Características do Produto, www.ema.europa.eu, acedido pela última vez em Janeiro de 2021.
Comité Federal Misto, resolução de 17.12.2020. Arzneimittel-Richtlinie/Anlage XII: Encorafenib (nova indicação: cancro colorrectal metastático com mutação do BRAF V600E após terapia sistémica prévia; em combinação com o cetuximab), www.g-ba.de, acedido pela última vez em Janeiro de 2021.
Comité Federal Misto, Razões de Apoio para a Decisão de 17.12.2020. Arzneimittel-Richtlinie/Anlage XII: Encorafenib (nova indicação: cancro colorrectal metastático com mutação do BRAF V600E após terapia sistémica prévia; em combinação com o cetuximab), www.g-ba.de, acedido pela última vez em Janeiro de 2021.
Kopetz S, et al.: Encorafenib, binimetinib, e cetuximab em BRAFV600E-mutated colorectal cancer. N Engl J Med 2019; 381(17): 1632-1643.
Kopetz S et al: J Clin Oncol 2020; 38(15_suppl): Resumo #4001 e apresentação.
Relatórios IQWiG – No. 976: Encorafenib (cancro colorrectal) – avaliação de benefícios de acordo com § 35a SGB V; avaliação de dossier V1.0 a partir de 29.09.2020. Disponível em: www.g-ba.de, último acesso em Janeiro de 2021.
Declaração sobre a avaliação de benefícios de acordo com §35a SGB V, encorafenib (nova indicação de carcinoma colorrectal metastático), Relatório IQWiG No. 976; AIO, DGHO, DGVS, 22 de Outubro de 2020, www.dgho.de/publikationen, acedido pela última vez em Janeiro de 2021.
O Observatório Global do Cancro, 2018. Agência Internacional de Investigação sobre o Cancro, Organização Mundial de Saúde, https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/10_8_9-Colorectum-fact-sheet.pdf, última vez que se acedeu em Janeiro de 2021.
Van Cutsem E, et al: Ann Oncol 2016; 27(8): 1386-1422.
Modest DP, et al: Ann Oncol 2016; 27(9): 1746-1753.
“Evidência de benefício adicional substancial no mCRC comutativo do BRAF: G-BA avalia positivamente o bloqueio duplo constituído por encorafenib e cetuximab”, Pierre Fabre GmbH, 11.1.21