Quais são as novas opções de tratamento?

O aumento significativo de agentes terapêuticos disponíveis para CRPC é encorajador. O foco de qualquer terapia deve ser a manutenção da qualidade de vida com uma redução das complicações específicas dos tumores. Devido à complexidade e à falta de dados comparativos, as actuais directrizes da UEA recomendam geralmente uma abordagem multidisciplinar para pacientes com mCRPC e, portanto, a apresentação a um quadro tumoral.

O carcinoma da próstata (PCa) é uma entidade tumoral heterogénea que subsume tanto os tumores que não ameaçam a vida como aqueles com cursos altamente agressivos e letais. Enquanto os tumores insignificantes são observados através de uma vigilância activa, um procedimento activo como a cirurgia radical ou a radioterapia é realizado para formas localizadas [1,2]. Mais problemáticos do ponto de vista terapêutico são os tumores agressivos (recorrentes), que mudam dinamicamente desde o momento do diagnóstico até à morte relacionada com o tumor no que diz respeito à clínica (localizada vs. localmente avançada), estado hormonal (sensível à castração vs. -refractária) e a presença de metástases (M0 vs. M+) [3].

Do PCa hormonal ao CRPC

Um a três anos após o início da terapia anti-hormonal (ADT), a resistência terapêutica desenvolve-se com a progressão de tumores. O eixo hormonal ainda é de importância central neste momento [4], razão pela qual foi feita uma mudança de nome: A “hormona-refractária” tornou-se “castração-refractária” PCa (CRPC) [1]. De acordo com a Associação Europeia de Urologia, o CRPC está presente se o nível de testosterona estiver ao nível da castração, o nível de PSA sobe três vezes com pelo menos uma semana de intervalo, com dois níveis pelo menos 50% acima do nadir, e o nível máximo é >2 ng/ml – ou no caso da ocorrência de mais de duas novas lesões ósseas e a progressão de uma lesão de tecido mole [2].

A CRPC é considerada uma doença altamente agressiva e não curável em fase terminal, com um elevado risco de complicações específicas do tumor e de morte relacionada com o tumor. O desafio terapêutico reside nas complexas alterações moleculares de tumores sensíveis à castração a -refractários, incluindo as alterações dependentes e independentes do receptor de androgénio (RA).

Alterações dependentes de AR

Hipersensibilidade ao androgénio/amplificação do AR: O aumento das taxas de transcrição do mRNA e a melhoria da estabilização do mRNA e das proteínas levam a uma maior amplificação do AR e, por conseguinte, a uma vantagem de sobrevivência selectiva [5,6].

Síntese intracrina de androgénio: auto-abastecimento com androgénio através do aumento da conversão de testosterona em DHT (através do aumento da concentração de 5-α-reductase). As linhas celulares CRPC são capazes de sintetizar andrógenos a partir, por exemplo, do colesterol através da expressão aumentada de todos os genes de síntese [7,8].

Activação de AR independente da ligação: As mutações aumentam a capacidade de activar andrógenos adrenais, estrogénios, cortisol e mesmo antagonistas de AR. As mutações do site de ligação para co-reguladores e variantes de emendas AR (AR 3, 4 e 5) podem mesmo levar à activação do AR sem qualquer ligando [9–11].

Activação da RA por factores de crescimento, citocinas e tirosinases receptoras: Os factores de crescimento (IGF-1, EGF) ou citocinas (IL6) activam a RA e outras vias oncogénicas tais como RAS, RAF ou MAPK e assim o crescimento de tumores. Tirosina kinases como ERBB2 também activam a AR via MAPK e PI3K/AKT [12].

Alterações independentes do AR

Expressão excessiva e activação de proteínas anti-apoptóticas: BCL2, Clusterin, Hsp27 e TP53INP1 bloqueiam e contornam os estímulos apoptóticos gerados pela privação de andrógenos [12–15].

Mutação/desactivação dos genes supressores de tumores (PTEN, RB, p53): A perda de PTEN leva à activação da AR através da via PI3K/AKT e através desta também a efeitos independentes da AR, tais como apoptose reduzida e crescimento celular. As mutações da RB1/p53 resultam na proliferação celular ab- e independentemente da AR [12,16,17].

MicroRNAs (miRNAs): Para os OncomiRs miR-221/222, foi descrita uma upregulação que se correlaciona inversamente com a expressão do inibidor do ciclo celular p27. miR-21, -141 e -221/222 demonstraram regular directa e indirectamente a RA, como evidenciado por um efeito sobre o ciclo celular, apoptose e metástase. A expressão anti-OncomiR-34 depende do supressor de tumores p53 e resulta em paragem do ciclo celular e apoptose através da desregulação de BCl2 e CyclinD1 [18–21].

Novas substâncias activas para a terapia de CRPC

O objectivo de qualquer terapia nesta fase paliativa é reduzir as complicações relacionadas com o tumor, mantendo a qualidade de vida e prolongando a sobrevivência global. Até alguns anos atrás, a quimioterapia com docetaxel era o principal tratamento disponível. Contudo, com base nos mecanismos de resistência acima mencionados, várias substâncias novas com diferentes alvos foram desenvolvidas até à data (Fig. 1).

Novas substâncias anti-androgénicas

Enzalutamida: Enzalutamida ^(Xtandi®) é um antagonista oral selectivo da RA que inibe a activação da RA, a translocação nuclear e a interacção com genes dependentes de andrógenos. No ensaio AFFIRM, 1199 pacientes com CRPC com progressão após docetaxel foram randomizados para tratamento com enzalutamida (160 mg) ou placebo. A sobrevivência global mostrou um benefício de 18,4 vs. 13,6 meses (HR 0,63; p<0,0001), correspondendo a uma redução do risco de mortalidade de 37% [22]. No ensaio PREVAIL de 1717 pacientes com mCRPC antes do docetaxel, foi realizada uma análise provisória após 540 mortes, que mostrou uma redução de 29% na mortalidade por enzalutamida (HR 0,71; p<0,0001) – bem como uma redução de 81% no risco de progressão radiográfica ou morte, ambos contra placebo. Os efeitos secundários foram principalmente a fadiga, a diarreia e os afrontamentos [23].

Abiraterona: Como inibidor do CYP17, a abiraterona ^(Zytiga®) inibe a biossíntese de androgénio nas glândulas supra-renais, nos testículos mas também nas próprias células tumorais. O efeito foi demonstrado em dois ensaios da fase III em que a abiraterona foi testada contra placebo tanto depois (COU-AA-301) [24] como antes (COU-AA-302) [25] docetaxel therapy. Após a quimioterapia, os pacientes com abiraterona mostraram uma sobrevida significativamente prolongada de 4,6 meses (HR 0,74). Antes da quimioterapia, foi demonstrada uma melhoria significativa em PFS. O estudo foi interrompido cedo por causa dos dados positivos. Após um acompanhamento de mais de quatro anos, houve uma redução do risco de mortalidade de 19% (34,7 vs. 30,3 meses; HR 0,81; p=0,0033) para o grupo de abiraterone [26].

Quimioterapêutica

Docetaxel: Docetaxel ^(Taxotere®) 75 mg/m2 a cada três semanas tem sido o tratamento padrão para o mCRPC desde o ensaio Tax327. Docetaxel 50 mg/m2 cada quinzena tem menos efeitos secundários, sem ser inferior a três semanas de administração em termos de tempo para o insucesso do tratamento [27,28].

Cabazitaxel: Cabazitaxel ^(Jevtana®) é um taxano de ligação à tubulina com baixa afinidade à p-glicoproteína (efluxo de droga). No estudo TROPIC, foram estudados 755 homens com uma progressão após docetaxel. Cabazitaxel com prednisona (10 mg/d) mostrou um prolongamento significativo da sobrevivência global em 2,4 meses em comparação com a mitoxantrona. Os principais efeitos secundários são a supressão do mielão e a diarreia [29].

Radioterapêutica

Alpharadin, radium223: Alpharadin, radium223, é um emissor alfa com uma baixa profundidade de penetração (<100 μm) e uma meia-vida de 11,4 dias. É armazenado em vez de cálcio e leva a dupla quebra de DNA em metástases ósseas. No ensaio ALSYMPCA fase III, mais de 900 pacientes com mCRPC ósseo sintomático que já tinham sido submetidos a terapia de docetaxel ou não eram elegíveis para ela receberam ou seis injecções i.v. de Ra223 a intervalos de quatro semanas ou placebo. Isto resultou num benefício de sobrevivência global para Ra223 de 30%, (HR 0,699; p=0,0022) e um tempo prolongado para o primeiro SRE de 34% (HR 0,66; p<0,001 [30]).

Imunoterapia

Sipuleucel-T: A leucoférese é utilizada para isolar células mononucleares do sangue, que são depois incubadas e reinfundidas com uma proteína recombinante contendo fosfatase ácida específica da próstata e GM-CSF. No ensaio IMPACT, o sipuleucel-T mostrou uma redução de 22,5% no risco de mortalidade (HR 0,78; p=0,03) e um aumento significativo de 4,1 meses na sobrevivência [31]. Embora aprovado nos EUA, deve notar-se neste estudo que no grupo de controlo as células mononucleares sanguíneas não foram reinfundidas e isto possivelmente levou a um enfraquecimento do sistema imunitário.

Terapia óssea

No caso de metástase óssea, a terapia com denosumab ou bisfosfonato deve ser dada para prevenção. Se necessário, outras terapias, desde analgésicos a intervenções como radioterapia paliativa ou cirurgia, devem ser iniciadas para evitar uma redução na qualidade de vida [1].

Sequência terapêutica

A agressividade do tratamento deve ser adaptada à situação global individual do paciente – entre outras coisas, com o objectivo de melhorar a qualidade de vida. A melhor sequência das novas modalidades terapêuticas não é clara.

Terapia de primeira linha de CRPC

O tempo ideal para iniciar a terapia não é claro. O tratamento é indicado em mCRPC sintomático, duplicação rápida dos níveis de PSA (<2 meses) e na presença de (novas) metástases viscerais [32].

PCa sensível ao hormônio, metástase: O estudo CHAARTED (Chemo HormonalTherapy Versus Androgen Ablation Randomised Trialfor Extensive Diseasein Prostate Cancer) deve ser brevemente mencionado. Actualmente, o ADT é o padrão de cuidados para o cancro da próstata metastásico mas sensível às hormonas. Este padrão foi comparado no ensaio CHAARTED com a combinação de ADT mais um máximo de seis ciclos de quimioterapia com docetaxel (75 mg/m2, três vezes por semana). Os resultados mostram um benefício de sobrevivência estatisticamente significativo de 17 meses para PFS e OS em favor da quimioterapia combinada [33,34].

CRPC assintomática sem metástases (M0) com PSA ascendente: Esta é uma fase rara do tumor (cerca de 5%), o que levanta a questão de saber se algumas metástases simplesmente não foram detectadas com a imagem actual. Por conseguinte, deve ser feita uma nova fase; o início óptimo da terapia não é claro. Se possível, estes pacientes devem ser incluídos em ensaios actualmente activos.

MCRPC assintomático ou minimamente sintomático sem metástases viscerais: Abiraterona, bem como enzalutamida (para além de ADT) podem ser consideradas. Não existem dados comparativos directos e recomendações para nenhuma das substâncias. Observou-se que os doentes com uma resposta baixa ao ADT (menos de doze meses) têm uma resposta mais fraca a outras terapias anti-hormonais, pelo que se recomenda docetaxel de primeira linha em vez de abiraterone [35,36].

MCRPC sintomático sem e com metástases viscerais: A terapia Docetaxel deve ser iniciada em doentes sintomáticos sem metástases viscerais. No caso de metástases predominantemente ósseas, a terapia com Alfaradina pode ser prosseguida. Se estiverem presentes metástases viscerais, recomenda-se a quimioterapia com docetaxel [36].

Sequência terapêutica/segunda linha terapêutica de CRPC

Não existem dados claros para a sequência óptima das várias substâncias, mas existem resultados orientadores que devem ser tidos em conta.

Não há nenhum estudo que compare directamente a abiraterone antes e depois da docetaxeloterapia. Os dados só podem ser interpolados a partir de COU-AA-301 e COU-AA-302 e sugerem uma melhor eficácia em termos de queda do valor de PSA para a abiraterona antes da quimioterapia. Por outro lado, há dados indirectos de que a terapia prévia com abiraterona afecta negativamente a terapia posterior com docetaxel em termos de declínio do nível de PSA, mas também o SO. O benefício de sobrevivência observado em COU-AA-302 ocorreu principalmente em doentes com pouca dor e PSA ≤114 ng/mL, sugerindo uma iniciação precoce. Merseburger et al. concluir que os pacientes sem estas variáveis devem antes começar com quimioterapia precoce [37]. Para pacientes com progressão rápida durante ou pouco depois (menos de três meses) da terapia docetaxel, Cathomas et al. recomendam. mais susceptível de iniciar a quimioterapia de segunda linha com cabazitaxel [32]. As questões complicadas são indicações de resistência cruzada na utilização de abiraterona e enzalutamida, implicando uma resposta clinicamente mais fraca da respectiva administração secundária, bem como indicações de resistência cruzada entre estas substâncias e os taxanos [38].

Biomarcadores, monitorização e comutação terapêutica

Actualmente, não existem biomarcadores que possam prever se os doentes com mCRPC responderão melhor à quimioterapia com taxanas ou terapia hormonal. Até que ponto as abordagens actuais, tais como as células tumorais circulantes, poderiam ser úteis, continua por ver com excitação. Dados recentes mostram que, por exemplo, a variante 7 da AR no CTC está associada à resistência à abiraterona e à enzalutamida [39]. A monitorização terapêutica através do controlo do valor de PSA é difícil devido às flutuações de PSA descritas sob medicação moderna ou mesmo uma não resposta à alfaradina ou imunoterapia. Em princípio, uma mudança na terapia não deve ser feita apenas com base num valor crescente de PSA, mas apenas se, por exemplo, uma progressão radiológica e/ou uma progressão da doença AZ for acrescentada [35].

Novas substâncias

Experimentalmente, muitas substâncias novas que abordam as alterações dependentes e independentes da RA acima mencionadas estão a ser testadas. A sua descrição ultrapassa o âmbito desta revisão, pelo que é feita referência ao resumo “Targeting the adaptive molecular landscape of castration-resistant prostate cancer” [40].

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