Foram apresentadas estratégias práticas para a gestão do tratamento do carcinoma metastático das células renais (mRCC) no Congresso da OMPE em Amesterdão. Foram discutidas actualizações sobre os ensaios clínicos actuais e os benefícios de novas opções de tratamento à luz das actuais modalidades de tratamento, que ainda precisam de ser melhoradas. Foram apresentados diferentes mecanismos de acção.
(ag) Christian Kollmannsberger, MD, da Universidade de British Columbia, Canadá, abriu o simpósio com uma visão geral do actual tratamento do carcinoma metastático das células renais (mRCC): “Fizemos muitos progressos na terapia desta doença. Compreendemos melhor os processos biológicos subjacentes e podemos assim visar os percursos relevantes [1]. No entanto, a actual abordagem de tratamento não é curativa, ou seja, não podemos curar a doença [2]. A sobrevivência sem progressão mediana é de 8-12 meses no cenário de primeira linha. Após a administração de inibidores VEGF, a taxa mediana é de quatro a cinco meses na segunda linha. Neste momento, portanto, estão a ser desenvolvidas novas estratégias para optimizar a terapia com base numa melhor compreensão das vias moleculares envolvidas na resistência aos medicamentos”.
Qual deve ser o objectivo da terapia?
O carcinoma de células renais claras (ccRCC) é de longe a forma mais comum de todos os CCR e é responsável por cerca de 75% dos casos. Esta condição por sua vez quase sempre (90% do ccRCC) tem uma característica genética, nomeadamente uma mutação no gene supressor do tumor Von Hippel-Lindau (VHL) [3]. O eixo BVS/HIF parece ser crucial na ccRCC: a proteína da BVS inactivada (BVS) já não pode desempenhar correctamente as suas funções. Por vezes, isto desregula a expressão HIFα, que por sua vez estimula vários factores de crescimento (GF) e assim contribui fundamentalmente para a patogénese do ccRCC. Um factor de crescimento que é conhecido há muito tempo é o VEGF [4].
Os agentes que interferem com um ou mais mecanismos de sobreexpressão de HIFα ou os seus efeitos, por exemplo inibindo um GF, foram investigados em vários estudos e são também aprovados na Suíça. Uma lista dos medicamentos actualmente disponíveis no tratamento RCC é apresentada no Quadro 1.
Resistência
“Com drogas anti-angiogénicas, contudo, a resistência adaptativa ou intrínseca ocorre mais cedo ou mais tarde. A primeira forma desenvolve-se no decurso do tratamento, enquanto que a segunda já existe desde o início”, explicou Kollmannsberger. “Assim, ou os doentes experimentam primeiro um benefício e só depois a progressão da doença. Este é o caso de cerca de 80% dos pacientes. Ou não respondem de todo à terapia e enfrentam uma rápida deterioração e um mau prognóstico. Isto acontece a cerca de 20% dos doentes”.
A resistência adaptativa (evasiva) pode ser observada com mais frequência na prática clínica diária. Os mecanismos destas resistências estão a tornar-se cada vez mais claros. Vários processos parecem estar envolvidos na forma intrínseca:
- É possível que o tumor tenha vias de sinalização proangiogénica supranumerária desde o início. Estes poderiam manter ainda mais a angiogénese, mesmo após a inibição da sinalização VEGF.
- Além disso, a presença de células mielóides que produzem factores proangiogénicos poderia contribuir para a resistência intrínseca.
Se os tumores se tornarem progressivos após o sucesso do tratamento inicial (resistência adaptativa), a upregulação de factores proangiogénicos, por exemplo, através de novas vias de sinalização ou da utilização de ligandos VEGF alternativos, desempenha um papel. O tumor adapta-se à inibição da angiogénese, o que também pode significar que utiliza a vasculatura normal dos tecidos circundantes para ser menos dependente da sinalização VEGF.
As possibilidades de neutralizar a resistência são as seguintes [5]:
Ajuste da dose: Está a ser discutido se o aumento gradual da dose é uma terapia opcional de segunda linha. No entanto, um benefício parece ser visto apenas naqueles pacientes que toleram as doses mais elevadas.
Terapia combinada: No futuro, poderá ser possível combinar diferentes fármacos que visem os vários caminhos envolvidos na angiogénese, incluindo VEGFR, PI3K e mTORC1/2 [6]. No entanto, poderão ocorrer problemas de toxicidade.
Mudança para um ingrediente activo diferente: é considerada a mudança para um ingrediente activo que tenha o mesmo mecanismo de acção ou um mecanismo de acção diferente. Porque: a resistência cruzada nem sempre é de esperar.
O que se segue?
“A resposta terapêutica no mRCC não é durável, pelo que os doentes acabam por recair com os tipos de tratamento alvo actualmente disponíveis”, Kollmannsberger resumiu. “Isto torna ainda mais importante ter uma lógica de sequência adequada na administração dos medicamentos aprovados. Isto pode aumentar o sucesso da terapia. Novos agentes activos que visam diferentes vias que desempenham um papel nesta doença e a sua elevada resistência estão actualmente a ser investigados.
“Os tumores desenvolvem vias alternativas de sinalização para reiniciar a angiogénese, por exemplo, a via FGF”. Se isto for tratado eficazmente, por exemplo com um inibidor de tirosina quinase (TKI), o resultado pode ser taxas de sobrevivência mais longas. Os estudos mostram um possível benefício da terapia de terceira linha para pacientes com progressão. Está em curso mais investigação nesta área. As imunoterapias também estão a ser investigadas em relação à resistência terapêutica”, o Dr. Viktor Grünwald da Faculdade de Medicina de Hannover concluiu a série de palestras.
Fonte: Congresso da OMPE, 27 de Setembro a 1 de Outubro de 2013, Amesterdão
Literatura:
- Rini BI: Novas Estratégias no Cancro do Rim: Avanços Terapêuticos através da Compreensão da Base Molecular de Resposta e Resistência. Clin Cancer Res 1 de Março de 2010; 16: 1348-1354; Published OnlineFirst February 23, 2010; doi:10.1158/1078-0432.CCR-09-2273.
- Sonpavde G, Choueiri TK: Biomarcadores: o próximo obstáculo terapêutico no carcinoma metastásico das células renais. Br J Cancer 2012 Set 25; 107(7): 1009-1016. doi: 10.1038/bjc.2012.399. Epub 2012 Set 4.
- Audenet F, et al: Genetic pathways involved in carcinogenesis of clear cell renal cell carcinoma: genomics towards personalization medicine. BJU Int 2012 Jun; 109(12): 1864-1870. doi: 10.1111/j.1464-410X.2011.10661.x. Epub 2011 Oct 28.
- Shen C, Kaelin WG: O eixo BVS/HIF em carcinoma renal celular claro. Semin Cancer Biol 2013 Fev; 23(1): 18-25. doi: 10.1016/j.semcancer.2012.06.001. Epub 2012 Jun 13.
- Ravaud A, Gross-Goupil M: Superando a resistência aos inibidores da tirosina quinase no carcinoma das células renais. Cancer Treat Rev 2012 Dez; 38(8): 996-1003. doi: 10.1016/j.ctrv.2012.01.003. Epub 2012 Fev 12.
- Figlin RA, et al: Alvo PI3K e mTORC2 no carcinoma metastático de células renais: novas estratégias para superar a resistência aos inibidores VEGFR e mTORC1. Int J Cancer 2013 Ago 15; 133(4): 788-796. doi: 10.1002/ijc.28023. Epub 2013 Fev 12.
InFo Oncologia & Hematologia 2014; 2(1): 42-44
