A enzalutamida (Xtandi®) prolonga a sobrevivência em homens cujo cancro da próstata resistente à castração metastática é progressivo após a quimioterapia. Mas será o receptor de androgénio oral inibidor da via de sinalização também eficaz em doentes que já receberam privação de androgénio mas que ainda não receberam quimioterapia? Finalmente, há uma necessidade urgente de terapias menos tóxicas e, portanto, também acessíveis aos doentes que toleram mal a quimioterapia (por exemplo, devido a co-morbilidades pré-existentes). Uma actualização do estudo PREVAIL no Congresso da UAE em Madrid [1] confirmou os bons resultados da análise intercalar a partir de 2014 [2].
O ensaio de fase III duplo-cego incluiu um total de 1717 pacientes com cancro da próstata metastásico que mostraram progressão em PSA e/ou radiograficamente enquanto em terapia com análogos LHRH ou após orquiectomia. Foram aleatorizados para receber ou a enzalutamida numa dose de 160 mg ou placebo uma vez por dia. Os homens ou eram assintomáticos ou sofriam de sintomas ligeiros. A privação continuada de androgénio foi considerada um pré-requisito para a inclusão no estudo. Anteriores terapias anti-androgénicas e administração concomitante de glicocorticóides eram permitidas. Nenhum dos homens tinha anteriormente recebido quimioterapia citotóxica, cetoconazol ou abiraterona.
Pontos finais primários e secundários
Os principais pontos finais foram a sobrevivência sem progressão radiográfica e a sobrevivência global. O tratamento foi dado até que os efeitos secundários ou a progressão radiográfica fossem inaceitáveis e assim até que a quimioterapia ou terapia com outro agente fosse iniciada.
Os parâmetros secundários incluíram o tempo para o início da quimioterapia citotóxica, o primeiro evento associado ao esqueleto, a progressão do PSA e a taxa de homens com um declínio de pelo menos 50% no PSA.
Significativa extensão na sobrevivência
Após a ocorrência de 540 mortes, foi efectuada a análise provisória planeada, que demonstrou um claro benefício de tratamento activo:
- A um ano, a taxa de sobrevivência sem progressão radiográfica foi de 65% no grupo das enzalutamidas e 14% no grupo dos placebo, uma redução de risco de 81% (HR 0,19; 95% CI 0,15-0,23; p<0,001).
- A sobrevivência global no momento do corte de dados foi de 72% no grupo tratado activamente (626 pacientes) e 63% no grupo de controlo (532 pacientes). O risco de mortalidade foi assim reduzido em 29% com a enzalutamida (HR 0,71; 95% CI 0,60-0,84; p<0,001). Deve ter-se em mente que os pacientes do grupo placebo receberam tratamento eficaz com docetaxel ou abiraterona mais cedo e com maior frequência do que os do grupo enzalutamida. Na altura da análise, muitos pacientes já tinham sido tratados com terapias adicionais.
- Houve benefícios significativos para a enzalutamida em todos os parâmetros secundários: tempo para o início da quimioterapia citotóxica (HR 0,35), para o primeiro evento associado ao esqueleto (HR 0,72), para a progressão do PSA (HR 0,17), e a taxa de pessoas com um declínio de pelo menos 50% no PSA (78 vs 3%).
Perfil de efeito colateral
Os efeitos secundários mais frequentes, clinicamente relevantes, associados à terapia, foram a fadiga e a hipertensão. 43% (enzalutamida) vs. 37% (placebo) dos pacientes sofreram um evento de grau 3 ou superior. Contudo, o tempo médio até à ocorrência de tal evento foi significativamente mais longo sob tratamento activo (22,3 vs. 13,3 meses). Em ambos os grupos, o mesmo número de pacientes interromperam a terapia devido a um efeito secundário (6%).
Actualização no Congresso da UAE
Como os resultados eram tão claros já nessa altura, o estudo não foi cego e os resultados definidos como definitivos. Os doentes com placebo foram autorizados a mudar para o outro braço. A actualização apresentada no Congresso da UAE de 2015 confirmou claramente os resultados da análise intercalar: após 784 mortes, foi demonstrado um benefício global significativo de sobrevivência de quatro meses com a enzalutamida (na análise intercalar tinha sido de 2,2 meses). O tempo médio de sobrevivência foi de 35,3 meses com enzalutamida e 31,3 meses com placebo.
Os autores do artigo de 2014 concluíram que o risco de mortalidade e de progressão radiográfica pode ser significativamente reduzido com a enzalutamida. Além disso, o tempo para o início da quimioterapia com a substância activa poderia ser atrasado por uma mediana de 17 meses. A actualização após 784 mortes confirma a robustez dos resultados da primeira avaliação.
Literatura:
- Tombal B, et al: Sessão Plenária de Últimas Notícias na Reunião Anual da Associação Europeia de Urologia (EAU), 24 de Março de 2015, Madrid.
- Cerveja TM, et al: Enzalutamida em Metástases do Cancro da Próstata antes da Quimioterapia. N Engl J Med 2014; 371: 424-433.
InFo ONCOLOGy & HEMATOLOGy 2015; 3(6): 6
