Os PPIs são medicamentos muito eficazes e largamente seguros. Uma prescrição deve ser bem justificada, especialmente para a terapia a longo prazo. Para a terapia a longo prazo, deve ser utilizada a dose mais baixa eficaz. Se ocorrerem sintomas de ricochete, a segunda tentativa de paragem deve ser feita através de um afunilamento lento ao longo de várias semanas.
A introdução no mercado de inibidores da bomba de protões (PPIs) há quase 30 anos revolucionou o tratamento das úlceras gastroduodenais e da doença do refluxo gastroesofágico. Entretanto, as preparações pertencem aos medicamentos mais frequentemente prescritos. São altamente eficazes e, na sua maioria, bem tolerados. Contudo, o uso excessivo e a indicação incorrecta (tanto nos cuidados primários como nos hospitais) conduzem a custos elevados dos cuidados de saúde e há também indicações crescentes de possíveis efeitos secundários a longo prazo [1]. Certas preparações estão agora disponíveis sem receita médica e são habilmente comercializadas, de modo que se pode esperar um novo aumento na utilização destes PPI mesmo sem a indicação correcta.
Mecanismo de acção e administração óptima
A secreção ácida no estômago é estimulada por moduladores endócrinos, parácrinos e neuronais, incluindo acetilcolina (nervo vago), gastrina e histamina (Fig. 1) . A gastrina, que é libertada após distensão gástrica, não só estimula directamente a secreção ácida, mas também contribui significativamente para a libertação de histamina a partir das células ECL. A histamina, por sua vez, causa um aumento da secreção ácida ao ligar-se ao receptor H2. Isto explica a boa eficácia dos bloqueadores específicos dos receptores H2 em princípio, mas isto é limitado no tempo devido às interacções e redundância das diferentes vias de activação. Ao inibir directamente as bombas de prótons apicais/luminais das células parietais (H+-K+-ATPase), a secreção ácida pode ser inibida de forma eficiente e duradoura se o medicamento for administrado correctamente [2].
Os PPIs são pró-drogas que se acumulam no sistema de canal secreto ácido das células parietais estimuladas e teoricamente atingem aí uma concentração 1000 vezes mais elevada a pH 1 do que no sangue. No sistema de canais da célula ocupante, as substâncias são convertidas nos metabolitos activos e aí desdobram o seu efeito através da ligação covalente à bomba de prótons. Os PPIs só se ligam às bombas de prótons activadas e, consequentemente, actuam mais eficientemente sobre as células parietais na fase de secreção pós-prandial. A ingestão de alimentos aumenta a secreção ácida e assim a proporção de bombas activas de prótons. Devido à meia-vida muito curta, ao nível de pico de plasma relativamente precoce (1-2 horas após a ingestão) e à reduzida absorção pós-prandial, os PPIs devem, portanto, ser tomados cerca de meia hora antes de comer, a fim de desenvolver o efeito óptimo.
Os bloqueadores dos receptores H2 não devem ser administrados concomitantemente com os PPIs, uma vez que limitam potencialmente a sua eficácia. Estudos com animais indicam que quando os antagonistas dos receptores H2 e um PPI são administrados simultaneamente, o efeito inibidor de ácido do PPI pode ser grandemente reduzido. O antagonista do receptor H2 atinge a célula vestibular antes do PPI e reduz a concentração de ácido no sistema de canais secretos. No entanto, os PPIs são teoricamente reduzidos no seu efeito inibidor de ácido em 90% mesmo quando o pH é aumentado de 1 para 2. Se os dois medicamentos tiverem de ser administrados em conjunto, o intervalo de tempo ideal entre as duas doses não é claro. Normalmente, os bloqueadores dos receptores H2 são dados pouco antes da hora de dormir para sintomas nocturnos.
Seis ingredientes activos PPI diferentes estão agora disponíveis na Suíça (Tab. 1). Estes diferem, entre outras coisas, em termos de biodisponibilidade e pico de níveis plasmáticos. A eficácia dos diferentes agentes foi comparada em alguns estudos, mas nenhuma diferença clinicamente relevante pôde ser demonstrada.
Interacções e segurança
Os PPIs são metabolizados por diferentes enzimas do citocromo hepático P450. As interacções resultantes geralmente não são clinicamente relevantes, mas devem ser examinadas em qualquer caso. O pantoprazol parece ter o menor potencial de interacção em comparação com as outras preparações. Continuam a existir preocupações específicas sobre a possível interacção de PPIs com clopidogrel, mas os dados continuam a ser controversos [3]. Além disso, a supressão de ácidos pode prejudicar a absorção de certos medicamentos.
Os PPIs são considerados muito seguros para utilização a curto prazo. Os efeitos secundários gastrointestinais mais comuns são diarreia, obstipação, flatulência ou náuseas. O ajuste da dose (na dose padrão) não é necessário em insuficiência renal ou hepática. No entanto, existem agora preocupações sobre as consequências da administração a longo prazo. Pensa-se que a supressão prolongada de ácido favorece a colonização das vias gastrointestinais e respiratórias superiores. As metanálises de estudos observacionais indicam parcialmente um risco acrescido de infecção por Clostridium difficile ou pneumonia [4]. No entanto, uma causalidade fiável não pode ser deduzida destes dados até agora.
Além disso, há provas de alguma má absorção no contexto da terapia de PPI a longo prazo. A reduzida absorção de magnésio, ferro e vitamina B12 foi descrita, mas a relevância clínica não é certa [5]. Se a terapia PPI tiver sido utilizada durante muitos anos, podem ser consideradas determinações regulares (por exemplo, anuais) de nível. No entanto, a situação dos dados para tal não é clara. Há também cada vez mais estudos que mostram uma correlação do aumento do risco de fractura com a utilização de PPI a longo prazo [6]. Suspeita-se de uma má absorção de cálcio subjacente.
PPI para o tratamento de úlceras pépticas
Os PPIs curam as úlceras gastroduodenais significativamente mais depressa do que os antagonistas do receptor H2 [7]. Como regra, recomenda-se uma terapia de quatro a oito semanas. A cura de úlceras gástricas deve ser sempre assegurada endoscopicamente, a fim de não se perder um carcinoma gástrico. Se uma infecção por Helicobacter subjacente for tratada, o sucesso da erradicação também deve ser verificado. A terapia de manutenção após úlceras gastroduodenais com um PPI não é normalmente indicada. No caso de úlceras gastroduodenais complicadas (com hemorragia ou perfuração) para as quais não é possível encontrar uma causa remediável ou prevenível (utilização de AINE, Helicobacter pylori), a terapia a longo prazo deve ser realizada para a profilaxia secundária. A terapia contínua também é recomendada após sangramento de úlcera sob uma substância anticoagulante que não pode ser descontinuada.
Além disso, existem certas circunstâncias que tornam a profilaxia primária útil. Os factores de risco importantes de úlcera gastroduodenal estão listados no quadro 2. Se a terapia com um AINE for iniciada e pelo menos um factor de risco estiver presente, recomenda-se uma terapia concorrente com um PPI. Se forem utilizados inibidores de COX-2 como alternativa, pode ser dispensado um PPI nesta situação. A profilaxia de PPI deve ser dada quando um AINE é utilizado juntamente com um medicamento anticoagulante ou quando dois ou mais medicamentos anticoagulantes são utilizados simultaneamente. Em doentes críticos submetidos a tratamento de cuidados intensivos, um PPI é frequentemente administrado como profilaxia contra as chamadas úlceras de stress. Para esta indicação temporária, é melhor descontinuar o PPI durante a estadia no hospital, a fim de evitar uma terapia desnecessária a longo prazo. Um factor de risco frequentemente negligenciado de hemorragia gastrointestinal é a utilização de inibidores selectivos de recaptação de serotonina (SSRIs). Uma meta-análise recentemente publicada mostra um risco moderadamente aumentado apenas com a terapia de SSRI; o risco aumenta de forma relevante em combinação com os AINS [8]. A profilaxia de PPI é recomendada com esta combinação de medicamentos. Além disso, a indicação de SSRIs deve ser sempre questionada criticamente, especialmente depois de ter ocorrido uma hemorragia.
PPI para a erradicação da Helicobacter pylori
Os PPIs são parte integrante de qualquer terapia de erradicação. Isto normalmente dura 7-14 dias. Se houver gastrite associada a Helicobacter sem úlcera associada, o PPI não precisa de ser tomado por mais tempo do que a medicação antibiótica. O controlo da erradicação só deve ser feito quatro semanas após a conclusão da terapia antibiótica. Além disso, a fim de verificar com fiabilidade o sucesso da erradicação (evitar resultados falsos negativos), o PPI deve ser interrompido com duas semanas de antecedência.
PPI para a doença do refluxo gastroesofágico
Se houver suspeita de doença de refluxo gastroesofágico na ausência dos sintomas típicos de refluxo, a terapia empírica de PPI em doses padrão pode ser administrada inicialmente durante quatro semanas sem mais diagnósticos. Posteriormente, após uma terapia aguda bem sucedida, o tratamento com um PPI a metade da dose padrão pode ser dado a pedido. Os pacientes que foram submetidos a endoscopia são tratados com uma dose padrão de PPI durante quatro semanas para esofagite de refluxo ligeiro e oito semanas para esofagite de refluxo grave. Na esofagite de refluxo ligeiro, é feita uma tentativa de escoamento após terapia aguda. Se for necessária uma terapia a longo prazo, deve ser determinada a dose mínima eficaz. Na esofagite de refluxo grave, os doentes requerem normalmente uma terapia de longo prazo de baixa dose devido a recidivas frequentes e risco de complicações (hemorragia, estenose) [9].
PPI para dispepsia funcional
Na ausência de sintomas de alarme, pode ser realizado um ensaio de PPI limitado no tempo (2-4 semanas). Se não houver resposta, devem ser realizadas mais investigações.
Descontinuação correcta do PPI
Dois estudos controlados por placebo em voluntários saudáveis mostraram que após quatro e oito semanas de terapia com PPI, as queixas dispépticas no sentido de um ressalto ácido ocorrem frequentemente quando a PPI é abruptamente descontinuada [10,11]. Os dados sobre isto não são conclusivos para a utilização de PPIs em doentes com refluxo. O risco de ricochete parece aumentar com a duração da terapia.
Em princípio, os PPIs podem ser interrompidos sem afunilar a dosagem, independentemente da duração da ingestão. No caso de uma tentativa de descontinuação sem sucesso (recorrência dos sintomas nas primeiras duas semanas), a terapia deve ser reiniciada e lentamente eliminada. Uma estratégia clara para tal não é recomendada, mas uma eliminação gradual ao longo de várias semanas parece ser sensata (redução para a dose mais baixa, depois extensão constante do intervalo de dose). A utilização alternativa de bloqueadores dos receptores H2 não pode ser recomendada, uma vez que estes também levam à hipersecreção ácida após a descontinuação [12]. Na melhor das hipóteses, as substâncias neutralizantes podem ter um efeito de apoio.
Literatura:
- Pasina L, et al: Indicações baseadas em provas e não licenciadas para inibidores de bombas de protões e preferências dos pacientes pela descontinuação: um estudo-piloto numa amostra de farmácias comunitárias italianas. J Clin Pharm Ther 2016 Abr; 41(2): 220-223.
- Wolfe MM, et al: Acid suppression: terapia optimizante para a cura de úlceras gastroduodenais, doença do refluxo gastroesofágico, e síndrome erosiva relacionada com o stress. Gastroenterologia 2000; 118(2 Suppl 1): S9-31.
- Vaduganathan M, et al: Eficácia e segurança dos inibidores de bomba de prótons em subconjuntos cardiovasculares de alto risco do ensaio COGENT. Am J Med 2016 Abr 30, pii: S0002-9343(16)30438-7.
- Kwok CS, et al: Risco de infecção por Clostridium difficile com fármacos supressores de ácido e antibióticos: meta-análise. Am J Gastroenterol 2012; 107: 1011.
- McColl KE: Efeito dos inibidores da bomba de prótons nas vitaminas e no ferro. Am J Gastroenterol 2009; 104 Suppl 2: S5.
- Yu EW, et al: Inibidores da bomba de prótons e risco de fracturas: uma meta-análise de 11 estudos internacionais. Am J Med 2011; 124(6): 519-526.
- Fischbach W, et al: [S2k-guideline Helicobacter pylori and gastroduodenal ulcer disease]. Z Gastroenterol 2016; 54(04): 327-363.
- Anglin R, et al: Risco de hemorragia gastrointestinal superior com inibidores selectivos de recaptação de serotonina com ou sem uso simultâneo de anti-inflamatórios não esteróides: uma revisão sistemática e meta-análise. Am J Gastroenterol 2014; 109: 811-819.
- DGVS Guideline Gastrooesophageal Reflux Disease, www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/021-013.html, acedido a 07/2016.
- El-Omar E, et al: Marcação de hipersecreção de ácido de ricochete após tratamento com ranitidina. Am J Gastroenterol 1996; 91: 355-359.
- Niklasson A, et al: Desenvolvimento de sintomas dispépticos após a descontinuação de um inibidor de bomba de protões: um ensaio controlado por placebo duplo cego. Am J Gastroenterol 2010; 105: 1531-1537.
- Reimer C, et al.: A terapia com inibidores de bomba de prótons induz sintomas relacionados com ácido em voluntários saudáveis após a retirada da terapia. Gastroenterologia 2009; 137: 80-87.
PRÁTICA DO GP 2016; 11(9): 8-13
