A terapia fotodinâmica é um método muito bom para tratar áreas maiores de pele danificada por queratose actínica. Os desenvolvimentos dos últimos anos levaram a uma redução constante das desvantagens deste método, sobretudo da sua dor. Entretanto, a terapia fotodinâmica com luz do dia, que envolve quase nenhuma dor e um tempo mais curto, tornou-se bem estabelecida. Um estudo recentemente publicado testou se a luz branca artificial poderia ser utilizada como fonte de luz em vez da luz solar. Isto eliminaria outro obstáculo importante, a dependência do tempo. Para além destas abordagens de investigação, há também notícias a relatar do campo da terapia tópica.
O sol é responsável pelas queratoses actínicas (AK). exposição UV crónica, que cumulativamente danifica a pele, especialmente nas áreas de pele expostas – os “terraços solares” do corpo como o capilício, nariz, hélice auricular, antebraços e costas das mãos. Nas nossas latitudes, até 25% das pessoas com mais de 40 anos são afectadas. Em países com populações de pele clara e radiação UV intensa (por exemplo, Austrália), a prevalência é ainda maior. Também aumenta com a idade. Enquanto que os homens costumavam ser afectados significativamente mais frequentemente do que as mulheres por razões profissionais, o rácio igualou-se nos últimos anos devido à crescente exposição aos raios UV nos tempos livres.
Dependendo da estimativa, aproximadamente 10-20% das AK transformam-se em carcinoma escamoso invasivo dentro de dez anos, se não forem tratadas. Os peritos concordam, portanto, que a AK deve ser tratada. Mas como? A variedade de opções terapêuticas é ampla: crioterapia, terapia fotodinâmica (PDT), peeling químico, cirurgia/curettage/dermabrasão, laser, tratamento local com imiquimod, fluorouracil tópico, diclofenaco assim como mebutat ingenol ou mesmo raios X. O princípio básico do tratamento baseia-se geralmente na destruição das áreas afectadas com posterior reepitelização.
Que terapia alcança o melhor resultado em que situação faz parte de um processo de tomada de decisão individual. Cada método oferece certas vantagens e desvantagens. Factores como o número e localização das lesões, tipo de pele, comorbilidades, conformidade, preferências do paciente e experiência do médico assistente devem ser considerados na escolha de cada caso.
Terapia fotodinâmica: luz do dia ou luz vermelha?
Normalmente, toda uma região da pele é afectada por AK (field cancerisation). Tal condição multiplica o risco de transformação num carcinoma espinocelular. Todas as fases da doença (da AK subclínica ao carcinoma espinocelular) podem coexistir simultaneamente. As transições entre pele normal e pele com danos ligeiros, mas também entre AK e carcinoma, são fluidas. Em caso de dúvida, especialmente nas ceratoses actínicas hipertróficas, é necessária uma biopsia suficientemente profunda para as diferenciar do carcinoma espinocelular. As abordagens terapêuticas dirigidas a todo o campo incluem tratamentos fotodinâmicos bem como topicamente 5-fluorouracil, imiquimod, ingenol mebutate e no máximo diclofenac em fases iniciais. Embora o PDT com a substância fotossensibilizante metil-5-amino-4-oxopentanoato (MAL, Metvix®) e a luz vermelha de alta energia dê bons resultados, também tem algumas desvantagens como o tempo necessário (3 horas entre a aplicação do creme e a irradiação, sob oclusão), reacções locais mais fortes e dor.
Uma alternativa é o PDT à luz do dia. Aqui, todas as superfícies expostas são primeiro revestidas com creme solar (factor de protecção solar 30 ou superior; apenas químico, sem filtros físicos, uma vez que estes bloqueiam parcialmente a luz visível). Após a remoção de crostas e escamas por curetagem, uma fina camada de Metvix® é aplicada sem cobertura, seguida de uma permanência contínua de duas horas em plena luz do dia (não necessariamente ao sol; contudo, o PDT diurno deve ser evitado em caso de chuva ou de perspectivas de chuva). Deve decorrer um máximo de 30 minutos entre o tratamento e a exposição para evitar a acumulação excessiva de protoporfirina IX, que por sua vez causaria maior dor na exposição à luz. Esta é a diferença central para a luz vermelha PDT: Protoporfirina IX é continuamente activada e consecutivamente inactivada de novo na variante de luz do dia. A acumulação e assim a dor são assim evitadas.
Um ensaio aleatório da fase III com o ponto final de não-inferioridade acaba de demonstrar novamente que a TDP diurna em latitudes europeias é tão eficaz como a opção convencional (resposta completa a 70% vs. 74%), mas significativamente menos dolorosa a sem dor (superioridade: 0,7 vs. 4,4, numa escala de 11 pontos, p<0,001) – independentemente de o tempo estar nublado ou ensolarado [1].
É importante que a intensidade da radiação seja suficiente para activar a protoporfirina IX completa na pele, caso contrário o potencial total não é explorado e a protoporfirina IX acumulada permanece no final do tratamento. Uma estadia de duas horas ao ar livre deve assegurar a activação completa.
O PDT também é possível com luz branca artificial
A desvantagem óbvia da variante diurna é que só pode ser utilizada em tempo seco e quente, o que torna a programação muito mais difícil. Normalmente o período entre o final de Abril e o final de Setembro e pelo menos 10°C são assumidos como condições óptimas. Caso contrário, é muito desagradável estar ao ar livre, especialmente para pessoas mais velhas ou em locais que são normalmente cobertos.
Um estudo randomizado da Irlanda recentemente publicado na JAMA Dermatology investigou agora o efeito do PDT com luz LED branca (também em combinação com MAL tópico) numa pequena amostra de 22 homens com uma idade média de 72 anos [2]. Todos os participantes tinham pele fotodanizada e um elevado número de AK. O desenho foi baseado num princípio de escalpe dividido: uma metade da testa e do couro cabeludo foi exposta à luz branca artificial, a outra à luz do dia. Os dois campos eram idênticos em relação ao CA: o número médio de postos com CA era de 20,5 em cada caso. Havia uma semana entre os tipos de tratamento. Os pacientes com um transplante de órgãos anterior foram excluídos, porque então o risco de carcinoma é novamente aumentado significativamente. O período de tratamento foi de Abril a Julho de 2014, e o seguimento foi realizado durante nove meses após a terapia (número/localização das lesões, documentação fotográfica na linha de base e após um, três, seis e nove meses). O principal ponto final foi a redução do número de AK. Os pontos finais secundários eram a segurança e a tolerabilidade.
O tratamento foi realizado em ambos os lados do couro cabeludo de acordo com o esquema acima mencionado (o couro cabeludo foi exposto à luz 30 minutos após a aplicação de MAL durante duas horas cada). A radiação e a intensidade da luz, bem como o espectro da luz, foram medidos em cada caso.
Ponto final primário: Na mediana, a variante da luz do dia reduziu 12 sítios AK no respectivo campo no primeiro mês, o que corresponde a uma redução percentual de 62,3%. O PDT com luz branca artificial não foi significativamente diferente (14 locais ou 67,7%). Este caso permaneceu até ao sexto mês, mas mudou no último exame do nono mês. Aqui, os valores na ordem acima foram 9 e 48,4% vs. 12 e 64,4% (p=0,05). O efeito durou todo o período de estudo com ambos os métodos, mas algumas AKs formaram-se no mesmo ou noutros locais.
Pontos finais secundários: 14 vs. 16 pacientes relataram dor ligeira (pontuação máxima de 4 e 6 numa escala de 100 pontos, p=0,51). Ambos os grupos classificaram muito bem as duas formas de terapia (9,5 e 9 numa escala de 10, p=0,37). Foi encontrado eritema moderado em 9 vs. 14 pacientes.
Conclusão: Os autores concluem que ambas as variantes do PDT são igualmente seguras e eficazes, pelo que a luz branca comum também pode ser considerada como uma fonte de irradiação. Isto reduziria ainda mais as desvantagens do PDT: nenhuma dependência do tempo ou da estação do ano, e portanto nenhuma dificuldade em encontrar compromissos. Especialmente para pacientes mais velhos que congelam rapidamente, não gostam de estar sob luz solar directa ou são geralmente mais sensíveis às condições meteorológicas, vale a pena continuar a investigação sobre este método.
Ambas as variantes do PDT são em grande parte indolores. Para o tratamento da luz branca, foi utilizada no estudo uma lâmpada de bloco operatório; projectores de diapositivos ou de cabeça, por exemplo, seriam também concebíveis. Para fazer face a potenciais recidivas, os investigadores recomendam que se repita o tratamento cerca de uma vez por ano.
Não esquecer a protecção solar
Para além das terapias acima mencionadas, os pacientes AK também devem ser instruídos repetidamente sobre os sinais de aviso de uma transformação incipiente em carcinoma espinocelular e sobre as medidas de protecção solar (protecção solar têxtil, aplicação regular de creme solar com um factor de protecção solar elevado a muito elevado, evitar os solários). Por conseguinte, pode parecer-lhes estranho, a princípio, que o seu médico os aconselhe explicitamente a permanecerem ao ar livre durante duas horas durante o PDT diurno. Aqui, deve ser fornecida uma explicação precisa dos mecanismos do PDT e esta deve ser claramente distinguida de outras exposições ao sol.
Dados a longo prazo sobre o mebutate de Ingenol
O mebutat de Ingenol (Picato®) também pertence às mais recentes opções terapêuticas. Um ensaio da fase III do ano passado investigou a sua eficácia e segurança a longo prazo [3].
Os pacientes inicialmente tratados com 0,015% de gel de mebutate ingenol durante três dias subsequentes foram aleatorizados para receberem a substância ou placebo novamente numa proporção de 2:1, quer após dois meses se as lesões ainda estivessem presentes no campo, quer após 26 e 44 semanas, respectivamente, se novas lesões aparecessem na área já tratada. O período de tratamento foi novamente de três dias consecutivos. O ponto final primário foi a taxa de depuração completa oito semanas após a aleatorização. Dos 450 inicialmente tratados, um total de 134 foram novamente randomizados para o grupo ingenol mebutate e 69 para o grupo de veículos.
Oito semanas após o tratamento primário, a taxa de depuração completa foi de 61,6%. Os pacientes com AK presente na oitava semana após o tratamento inicial alcançaram novamente taxas de depuração com o verum mais elevadas do que os pacientes do grupo de veículos após mais dois meses (46,7% vs. 18,4%, p=0,001). O mesmo se aplicava aos pacientes que desenvolveram novas AK na semana 26 ou 44 após o tratamento inicial. Aqui, as taxas de depuração após mais dois meses foram de 59,5% vs. 25,0%, p=0,013.
Em todos os 340 pacientes que puderam ser acompanhados durante todo o período de doze meses, a taxa de depuração global foi de 50%. Globalmente, a administração renovada do ingenol mebutate foi bem tolerada.
Literatura:
- Lacour JP, et al: A terapia fotodinâmica diurna com creme de metil aminolevulinato é eficaz e quase indolor no tratamento de ceratoses actínicas. Um estudo aleatório, cego por investigadores, controlado, de fase III em toda a Europa. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology 2015 Dez; 29(12): 2342-2348.
- O’Gorman SM, et al: Artificial White Light vs Daylight Photodynamic Therapy for Actinic KeratosesA Randomized Clinical Trial. JAMA Dermatol 2016 Fev 03. DOI: 10.1001/jamadermatol.2015.5436 [Epub ahead of print].
- Garbe C, et al: Eficácia e segurança do tratamento de campo de seguimento da queratose actínica com ingenol mebutate 0,015% gel: um estudo randomizado controlado de 12 meses. Br J Dermatol 2015 Oct 15. DOI: 10.1111/bjd.14222. [Epub ahead of print].
PRÁTICA DE DERMATOLOGIA 2016; 26(2): 40-43
