A esclerose múltipla recorrente-remitente caracteriza-se pelo desenvolvimento recidivante de lesões inflamatórias no cérebro e na medula espinal, que conduzem a placas com desmielinização e perda axonal. Presume-se que a migração de linfócitos através da barreira hemato-encefálica é um passo inicial importante na formação de lesões. É aqui que entra a classe dos inibidores selectivos das moléculas de adesão – com sucesso.
Para os doentes com esclerose múltipla (EM), o controlo rápido da atividade da doença é um objetivo terapêutico importante. Quando as exacerbações clínicas são frequentes e/ou a atividade da doença detetável radiologicamente é elevada, um tratamento eficaz é particularmente importante, uma vez que a inflamação associada à doença ativa pode conduzir não só à desmielinização, mas também a danos neuronais potencialmente irreversíveis. As terapias modificadoras da doença (DMT) para o tratamento da EM demonstraram, em ensaios clínicos fundamentais, reduzir as taxas de recaída e a progressão da incapacidade durante um período de 1 a 2 anos. Alguns estudos demonstraram também que as DMT apresentam benefícios significativos nas taxas de recidiva anualizadas e/ou no número de lesões que aumentam o gadolínio aos 6 meses, em comparação com o placebo, sugerindo que os efeitos clínicos da terapêutica podem ser detectáveis em momentos mais precoces. Num estudo de Fase II, as diferenças entre o natalizumab e o placebo nos resultados de RM que reflectem a atividade inflamatória foram evidentes após a primeira perfusão e persistiram durante um período de seis meses, sugerindo um rápido início de ação do tratamento com natalizumab. Esta vantagem foi posteriormente confirmada num estudo de Fase III e na prática clínica [1]. No estudo AFFIRM, o anticorpo teve um efeito significativo na taxa de recidiva anualizada no prazo de três meses após o início do tratamento, e a redução manteve-se durante o período de estudo controlado de dois anos. Em combinação com os resultados da RMN do estudo de Fase II, estes dados sugerem que o natalizumab reduz a atividade da doença pouco tempo após o início do tratamento. Além disso, foi observado um efeito significativo na probabilidade cumulativa de recidiva durante um período de 2 anos, com uma redução significativa observada logo 8 semanas após o início do tratamento. Esta redução rápida e sustentada da taxa anual de recidiva e do risco de recidiva ocorreu independentemente da atividade basal da doença na população em geral e no subgrupo de doentes com doença altamente ativa [1].
Parar a progressão da incapacidade durante muito tempo
O efeito rápido e a capacidade de controlar a doença em doentes com EM altamente ativa são melhor explicados pela inibição da migração de leucócitos para o tecido cerebral, o que impede a formação de lesões e reduz o recrutamento de células inflamatórias para as lesões existentes. Para além de impedir a entrada de leucócitos no SNC, há provas de que a inflamação em curso no SNC pode ser atenuada através da interrupção das interações entre os leucócitos inflamatórios e as proteínas da matriz extracelular, como a fibronectina e a osteopontina, ou através da indução da apoptose das células T activadas [1].
Um estudo a longo prazo demonstrou agora que, mesmo após 15 anos de tratamento, 82% dos doentes não registaram qualquer progressão da incapacidade [2].
Foi mesmo observada uma melhoria da incapacidade em 24%.
A versatilidade é o trunfo
[4,5]Outra vantagem é a versatilidade do imunomodulador. [TT] [KLH]Num estudo, foram investigados os efeitos nas reacções de imunização a um antigénio de recordação (toxoide tetânico) e a um neoantigénio (hemocianina de lapa) em doentes com esclerose múltipla (EM) recorrente-remitente [5]. Os doentes receberam as vacinas TT e KLH sem tratamento com natalizumab (controlo) ou após 6 meses de tratamento com natalizumab (grupo verum). Uma resposta adequada à imunização foi definida como um aumento da imunoglobulina G (IgG) sérica específica de pelo menos duas vezes 28 dias após a primeira imunização. Todos os doentes avaliados atingiram níveis protectores de anticorpos IgG anti-TT, e a proporção de respondedores a este antigénio de recordação e à imunização primária com KLH foi semelhante na presença e na ausência da preparação. Isto sugere que o tratamento com o anticorpo anti-a4 integrina não parece afetar as respostas à imunização primária ou secundária de uma forma clinicamente relevante. Outro estudo de coorte chega a conclusões semelhantes. Os seus resultados sugerem que a imunização com vacinas inactivadas durante a terapêutica é segura e imunogénica – independentemente da duração do tratamento [4].Melhorias visíveis na vida quotidiana
A fadiga é um dos principais sintomas da esclerose múltipla (EM) e afecta 54-95% dos doentes. Ocorre frequentemente no início da doença, persiste ao longo do curso da doença e tem um impacto negativo na qualidade de vida. Até à data, a fisiopatologia é desconhecida, embora os estudos imagiológicos forneçam fortes indícios de que pode ser causada a nível central. A fadiga parece estar intimamente relacionada com a extensão da atrofia, com lesões predominantemente localizadas na substância branca frontal e parietotemporal e com alterações funcionais no córtex pré-frontal, tálamo e gânglios basais [6]. Num estudo clínico de braço único com 195 doentes com EM, o anticorpo foi analisado em condições reais. Foi utilizado um questionário validado, a Escala de Fadiga para Funções Motoras e Cognitivas (FSMC), antes e depois de 12 meses de tratamento para avaliar qualquer alteração na fadiga sentida pelos doentes. Na coorte tratada, todas as variáveis medidas, ou seja, a pontuação da fadiga, a qualidade de vida, a sonolência, a depressão, a cognição e a progressão da incapacidade, melhoraram em relação à linha de base [6].
Os dados do mundo real sobre os resultados relatados pelos pacientes (PROs) produziram resultados igualmente positivos [7]. Um total de 333 doentes completou o estudo de 12 meses. Após 12 meses de tratamento, 69-88% dos doentes comunicaram um resultado positivo (melhoria ou ausência de deterioração) em todas as medidas PRO avaliadas. Foram observadas melhorias significativas na QVRS global e específica da doença após três infusões, tanto nas medidas físicas como psicológicas, e mantiveram-se após 12 infusões. Os efeitos da esclerose múltipla na função cognitiva e na fadiga foram significativamente reduzidos [7].
Conclusão para a prática
O anticorpo monoclonal recombinante humanizado Natalizumab actua como um inibidor da integrina alfa4. Este inibe a migração dos leucócitos para os centros de inflamação através da inibição das moléculas de adesão (integrinas). Exerce o seu efeito predominantemente no SNC, é administrado por via subcutânea de quatro em quatro semanas em menos de 15 minutos e pode também ser utilizado no planeamento familiar após uma avaliação rigorosa dos riscos e benefícios [8]. Os resultados dos estudos, tanto em condições controladas como na prática clínica quotidiana, confirmam uma eficácia elevada, de início rápido e duradoura, com segurança comprovada.
Literatura:
- Kappos L, et al.: Clinical effects of natalizumab on multiple sclerosis appear early in treatment course. J Neurol. 2013; 260(5): 1388–1395.
- Trojano, et al.: TYSABRI Observational Program: Long-term safety and effectiveness in relapsing-remitting multiple sclerosis over 15 years. EAN 2023.
- Butzkueven H, et al.: Long-term safety and effectiveness of natalizumab treatment in clinical practice: 10 years of real-world data from the Tysabri Observational Program (TOP), J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2020 Jun; 91(6): 660–668.
- Carvajal R, et al.: Vaccine Safety and Immunogenicity in Patients With Multiple Sclerosis Treated With Natalizumab. JAMA Netw Open. 2024;7(4): e246345.
- Kaufman M, et al.: Natalizumab treatment shows no clinically meaningful effects on immunization responses in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis. J Neurol Sci. 2014; 341(1–2): 22–27.
- Svenningson A, et al.: Natalizumab Treatment Reduces Fatigue in Multiple Sclerosis. Results from the TYNERGY Trial; A Study in the Real Life Setting. PLoS ONE. 2013; 8: e58643.
- Stephenson JJ, et al.: Impact of natalizumab on patient-reported outcomes in multiple sclerosis: a longitudinal study. Health Qual Life Outcomes. 2012; 10: 155.
- TYSABRI Informação para profissionais de saúde, estado da informação: dezembro de 2022 (s.c.).
InFo NEUROLOGIE PSYCHIATRIE 2024; 22(4): 28–29
