O campo do diagnóstico e terapia da doença de Alzheimer tornou-se numa das áreas mais excitantes da investigação médica nos últimos anos. Foi apenas há 15 anos que a imagem molecular com PET amilóide tornou possível detectar pela primeira vez a patologia da doença de Alzheimer em pessoas vivas. Há provas crescentes de que os anticorpos monoclonais que removem as placas amilóides parecem retardar o declínio cognitivo. Infelizmente, estes tratamentos estão também associados à ARIA, incluindo o inchaço cerebral e a hemorragia cerebral. Este fenómeno e outras questões foram o foco do congresso do CTAD.
Os recentes avanços no desenvolvimento de novas técnicas de medição de amilóide, tau e neurodegeneração na doença de Alzheimer (AD), e neurodegeneração no sangue abriram a possibilidade de rastrear os efeitos dos fármacos nos ensaios clínicos da AD. As descobertas de espécies tau no cérebro, LCR e sangue, tais como espécies específicas de phospho-tau (p-tau) e truncadas, incluindo a região de ligação de microtubos (MTBR), expandiram grandemente a compreensão da biologia tau, desenvolvimento de alvos e rastreio de efeitos de drogas. As alterações a longo prazo em Aβ, tau e neurofilamento da cadeia ligeira (NfL), anteriormente medida em LCR, podem agora ser medidas com precisão em sangue. Isto permite não só o estudo e a inscrição de populações muito maiores e mais diversificadas, mas também a concepção de estudos de prevenção secundários e primários e a medição dos efeitos das drogas. Estes avanços prometem acelerar o desenvolvimento de tratamentos e medidas de prevenção da doença de Alzheimer.
Um estudo analisou as medições de plasma sanguíneo de Aβ42/40, múltiplas espécies de p-tau e NfL em AD esporádicos e coortes AD predominantemente herdados e determinou concordância com o LCR, amilóide e medições de agregação de tau por tomografia por emissão de positrões (PET) e medições clínicas e cognitivas em coortes clínicos locais e internacionais [1]. Algumas destas medidas foram também utilizadas para medir o efeito de drogas removedoras de placas. Os resultados mostram que a relação Aβ40/Aβ40 no LCR e plasma sanguíneo e a fosforilação de certas espécies de tau (por exemplo p-tau217, p-tau181) em placas amilóides diminui em imagem espelhada sob tratamento antiamilóide. Além disso, os resultados do QCA sugerem que as medições quantitativas da agregação tau podem ser feitas com espécies específicas de fragmentos de tau MTBR para que os efeitos da agregação tau possam ser rastreados separadamente dos efeitos amilóides. Os resultados mostram que os biomarcadores para a detecção de amilóide solúvel ou agregada e agora também tau agregação são medidas altamente precisas de amiloidose cerebral, tauopatia e neurodegeneração. A utilização destes novos biomarcadores pode permitir estudos de AD maiores e mais diversificados e melhorar a compreensão dos efeitos dos medicamentos na fisiopatologia em ensaios clínicos.
Parar o ICM através de actividade física?
A actividade física pode influenciar o declínio cognitivo dos doentes com ligeira deficiência cognitiva (ICM)? As investigações actuais sugerem que a degradação em si não pode provavelmente ser detida pelo exercício. No entanto, tem uma influência positiva na cognição. Num estudo, 296 doentes com ICM foram inscritos [2]. Divididos em dois grupos, 148 pacientes completaram cada um o treino aeróbico durante 30-40 minutos quatro vezes por semana, enquanto os outros completaram os exercícios de alongamento, equilíbrio e movimento durante 30-40 minutos quatro vezes por semana. Pessoal com formação especial motivou os participantes a exercitarem-se, de modo a completarem mais de 31 000 unidades de formação no prazo de 12 meses. Em relação ao parâmetro primário – pontuações no ADAS-Cog-Exec, uma versão da Subescala de Avaliação da Doença de Alzheimer-Cognitive Subscale desenvolvida para este estudo – não houve nenhum agravamento a partir da linha de base em nenhum dos grupos aos seis ou 12 meses. Mesmo após o ajuste para covariates, não houve diferença de grupo. Contudo, também não houve deterioração da capacidade cognitiva desde a linha de base até ao mês 12 em nenhum dos grupos. Em contraste, o declínio cognitivo ocorreu num grupo de comparação de participantes que receberam os cuidados habituais e foram monitorizados pela Iniciativa de Neuroimagem da Doença de Alzheimer . As diferenças entre os grupos de estudo e os grupos correspondentes com os cuidados habituais foram estatisticamente significativas. Estes resultados sugerem que o exercício apoiado regular de pelo menos 120 a 150 minutos (2 a 2,5 horas) por semana, pode aumentar a resiliência ao declínio cognitivo e a uma ligeira deficiência cognitiva.
Desenvolvimento de novas vacinas
Como foi relatado, os depósitos de tau são uma característica patológica importante da AD e de outras doenças neurodegenerativas. A propagação dos emaranhados neurofibrilares de tau em certas regiões do cérebro está associada ao declínio cognitivo da doença de Alzheimer. Assume-se que o tau extracelular fosforilado (pTau) está envolvido na propagação do tau no cérebro. A imunoterapia tem o potencial de prejudicar a propagação da tau neuropatologia e prevenir ou reduzir a deficiência cognitiva. Em particular, a vacinação activa dirigida a espécies de pTau que desencadeiam agregação patológica é uma estratégia atractiva para o tratamento a longo prazo e potencial prevenção da AD e de outras tauopatias. O ensaio clínico fase 1b/2a, NCT04445831, visa investigar dois candidatos à vacina anti-pTau de primeira classe, ACI-35.030 (isto é, baseada em lipossomas) e JACI-35.054 (isto é, baseada em conjugados). Este ensaio multicêntrico, duplo-cego, randomizado e controlado por placebo, actualmente em curso, está a investigar a segurança, tolerabilidade e imunogenicidade de duas doses diferentes de duas de duas vacinas anti-pTau, ACI-35.030 e JACI-35.054, em doentes com doença de Alzheimer precoce [3].
41 sujeitos foram aleatorizados para os 3 níveis de dose da coorte 1 e 16 sujeitos foram aleatorizados para os 2 níveis de dose da coorte 2. Ambas as vacinas foram consideradas seguras e bem toleradas, uma vez que não foram observados problemas de segurança clinicamente relevantes com as vacinas do estudo no momento da apresentação do resumo. Os indivíduos vacinados com a vacina lipossomal ACI-35.030 mostraram uma resposta elevada, específica e sustentada anti-pTau e anti-ePHF IgG, com uma aparente dose-resposta observada entre a dose baixa e média com evidência de uma mudança na classe de imunoglobulina de IgM para IgG. As taxas de resposta individual foram elevadas e consistentes, especialmente para os anticorpos anti-pTau e ePHF. Com o tempo, os dados mostram que a resposta IgG amadurece para uma preferência mais forte pela ligação de ePHF, as espécies mais patológicas, ao mesmo tempo que os títulos de anticorpos para a diminuição não patológica e não fosforizada do tau. Os sujeitos imunizados com a vacina conjugada JACI-35,054 mostraram uma resposta elevada anti-ePHF e anti-pTau IgG sem efeito aparente de dose entre a dose baixa e a dose média. A resposta IgG mostrou uma capacidade de ligação sustentada, tanto para o pTau como para o tau não patológico e não fosforado. Para o ACI-35.030, a resposta IgG dos sujeitos foi relativamente homogénea e mostrou uma ampla cobertura epitópica, uma vez que a ligação ocorreu em todas as sequências pTau testadas e, mais importante, sem especificidade terminal ou ligação substancial a sequências não fosforiladas. Os sujeitos mostraram uma resposta mais heterogénea com uma ligação altamente desproporcionada aos anticorpos terminais.
O ensaio clínico está a decorrer com sucesso e mostra que a vacinação com ACI-35.030 ou JACI-35.054 é segura e bem tolerada e suscita respostas de IgG ao peptídeo imunizante, bem como à ePHF. Globalmente, contudo, o ACI-35.030 prova ser o melhor candidato a vacina em termos de taxa de resposta, número de vacinas para atingir o título inicial de anticorpos, homogeneidade de anticorpos e maturação de anticorpos contra formas patológicas de tau.
O papel dos biomarcadores no plasma
O declínio cognitivo subjectivo (DSC) é conhecido por ser um risco de AD, mas as taxas de declínio cognitivo variam em função da patologia subjacente. Por conseguinte, foi planeado um estudo de observação longitudinal para investigar características de base e biomarcadores relacionados com o curso clínico em participantes idosos com SCD durante 24 meses. O estudo visava investigar se os participantes do SCD têm diferentes trajectórias cognitivas e biomarcadores dependendo da deposição amilóide de base [4]. Os participantes foram divididos em dois grupos: SCD com amiloidose e SCD sem amiloidose (global SUVR <1,391). Depois foram comparadas as alterações cognitivas e atróficas durante 24 meses entre os dois grupos.
107 participantes completaram o estudo. Os participantes que completaram o seguimento (n=107) não diferiram dos participantes que desistiram (n=13) em termos de características de base, excepto no que diz respeito à educação. As pontuações cognitivas de base não diferiram entre os grupos, excepto no caso da SVLT, por atraso na recolha. Após 24 meses, a SVLT mostrou pontuações de memória atrasadas, testes executivos frontais parciais e um declínio mais cognitivo nos participantes do SCD Aβ-positivo. O volume entorhinal esquerdo da linha de base e a pontuação global SUVR foram factores relevantes relacionados com a deterioração cognitiva. Em termos de alterações neurodegenerativas, as alterações hipocampais e atróficas entorhinais esquerdas foram mais severas em Aβ-positivos dos participantes do SCD.
Congresso: Conferência de Ensaios Clínicos sobre a Doença de Alzheimer (CTAD)
Literatura:
- Bateman R: Relationship between blood plasma and CSF measures of Aβ 42/40, tau, and NfL species for tracking drug effects in clinical trials of Alzheimer’s disease. S1, CTAD 2022.
- Cotman C, Feldman H, Lacroix A, et al.: Topline results of exert: Can exercise protect against cognitive decline in MCI? OC-12, CTAD 2022.
- Streffer J, Mermoud J, Sol O, et al.: ACI-35.030 and JACI-35.064, two novel antiphospho-Tau vaccines fort he treatment of Alzheimer’s disease: Interim Phase 1B/2A data on safety, tolerability and immunogenicitye. OC1, CTAD 2022.
- Hong YJ, Yang DW, Ho S, et al.: Impacts of amyloid burden on longitudinal cognitive declines in subjective cognitive decline: a prospective cohort study. P90, CTAD 2022.
InFo NEUROLOGIE & PSYCHIATRIE 2023; 21(1): 20–21
