Redução da inflamação mediada por Th2 – o sucesso da terapia também em adolescentes

Os processos inflamatórios mediados por Th2 desempenham um papel patogénico central na dermatite atópica. Este é o alvo terapêutico do inibidor dupilumab IL4/IL13, que foi recentemente também aprovado na Suíça para adolescentes com 12 anos de idade ou mais. A biologia intervém especificamente no processo da doença e está portanto associada a menos riscos de efeitos secundários em comparação com a terapêutica sistémica convencional.

“A dermatite atópica é uma das doenças crónicas mais comuns”, diz o Prof. Dagmar Simon, MD, Chefe de Dermatologia, Inselspital Bern [1]. Cerca de 12-15% das crianças entre os 5 e 7 anos e até 8% dos adultos são afectados. Os doentes sofrem de um “fardo de doença” considerável, especialmente quando a doença é grave. A comichão é muito desagradável, pode levar a perturbações do sono e, especialmente em crianças e adolescentes, pode também contribuir para a concentração e dificuldades de aprendizagem. Quando as mudanças de pele são visíveis, os pacientes também se sentem muito estigmatizados. Como sabemos por vários estudos empíricos, as perturbações mentais ocorrem com mais frequência. De acordo com uma meta-análise, o risco de depressão e distúrbios de ansiedade é cerca do dobro do das pessoas saudáveis (OU 2,19) [2]. Sabemos que isto não se aplica apenas aos adultos, mas também às crianças, diz o Professor Simon. A terapia que alivia a comichão e as lesões eczematosas tem também um efeito favorável sobre a qualidade de vida das pessoas afectadas.

Dupilumab intervém especificamente no processo inflamatório

A estrutura de interacção fisiopatológica na dermatite atópica é extremamente complexa. A inflamação mediada por Th2 e um defeito da barreira epidérmica são os factores patogénicos mais importantes, explica o Prof. Simon (caixa). O mecanismo de acção do anticorpo monoclonal humano IgG4 Dupilumab baseia-se numa redução da cascata inflamatória Th2-mediated. A inibição das vias de sinalização IL4 e IL13 desregulamenta os processos inflamatórios Th2-mediated [8,9]. Dupilumab (Dupixent®) proporciona um alívio rápido e duradouro dos sintomas e tem demonstrado melhorar a qualidade de vida. Os doentes beneficiam muito deste tratamento, o que também se reflecte numa boa adesão [23–25]. Em Novembro de 2020, o Dupixent® foi também aprovado pelo Swissmedic para adolescentes com 12 anos ou mais com dermatite atópica moderada a grave (visão geral 1) .

As moléculas alvo da biologia, as citocinas associadas ao Th2 IL4 e IL13, estão significativamente envolvidas em processos inflamatórios, estimulando a formação de anticorpos IgE, que podem alimentar circuitos de coceira, perpetuar a inflamação e degradar ainda mais a função de barreira [10].

A nível molecular, o dupilumabe leva a uma redução na assinatura de mais de 800 genes envolvidos na dermatite atópica, incluindo os das quimiocinas Th2, proliferação de células T e células dendríticas [11]. A investigação sobre os diferentes alvos celulares do dupilumab ainda está em curso [12].

Excelentes resultados de tratamento para adultos e adolescentes

O tratamento sistémico é prescrito de uma forma adaptada por etapas, paralelamente à terapia básica [13]. Numa nova formulação do esquema escalonado ETFAD/EADV “Eczema Task Force” para o tratamento da dermatite atópica publicada em 2020, a biologia foi agora incluída como uma opção terapêutica sistémica, segundo o Prof. Simon [14]. Além disso, foram publicadas recomendações para a passagem de imunossupressores convencionais para dupilumab [26]. De um ponto de vista farmacológico, não há objecções a uma terapia de seguimento imediata e com indicações adequadas.

O balanço do dupilumab até ao momento é extremamente positivo. Nos grandes ensaios clínicos, o inibidor IL4/IL13 mostrou uma excelente eficácia com baixas taxas de efeitos secundários. Nos estudos centrais da fase III SOLO1 e SOLO2, 671 pacientes com dermatite atópica moderada a grave receberam dupilumab 300 mg s.c. ou placebo a intervalos semanais ou quinzenais. Após quatro meses, uma média de 37% dos pacientes conseguiram uma melhoria clínica significativa para se libertarem dos sintomas em comparação com 9% no grupo placebo. Uma melhoria de 75% na pontuação EASI foi alcançada em 52% dos participantes do estudo tratados com dupilumab após 16 semanas, em comparação com apenas até 15% dos participantes tratados com placebo [15–17]. Estudos empíricos no contexto do “mundo real” puderam confirmar a eficácia e a boa tolerabilidade do dupilumab [18–20].

Foram também alcançados excelentes resultados de tratamento em adolescentes: Num estudo duplo-cego controlado aleatoriamente em 251 doentes com idades compreendidas entre os 12 e os 17 anos com dermatite atópica moderada a grave, o inibidor da IL4/IL13 demonstrou ser muito eficaz e seguro [21]. EASI75 foi alcançado por 42% dos adolescentes tratados com dupilumab 200 mg ou 300 mg cada quinzena, e 24% alcançou um IGA de 0 ou 1, em comparação com 8% e 2%, respectivamente, no grupo placebo. Uma melhoria na qualidade de vida de pelo menos 6 pontos no Índice de Qualidade de Vida em Dermatologia Infantil (CDLQI) foi observada em 61% dos pacientes com dupilumabe, em comparação com 20% no grupo placebo [22].

Para adolescentes, regime de dosagem adaptado ao peso

Em adultos, o dupilumab é administrado como injecção subcutânea (2× 300 mg) numa dose inicial de 600 mg, seguido de 300 mg a intervalos de duas semanas. Em adolescentes entre 12 e 17 anos, o intervalo de administração é também de duas semanas, e o regime de dosagem é adaptado ao peso (visão geral 2) . Os produtos biológicos não são tomados em forma de comprimidos, mas são injectados subcutâneamente. Dupilumab (Dupixent®) está disponível como uma seringa pré-cheia na dose prescrita e pode ser auto-administrada pelos pacientes após instrução médica [8].

O risco de efeitos secundários com dupilumabe é menor do que com a terapêutica sistémica convencional, como a ciclosporina, metotrexato, azatioprina e micofenolato mofetil devido a uma intervenção muito orientada no processo da doença. Um efeito secundário específico do dupilumabe é a ocorrência de blefarite e conjuntivite. Na maioria dos casos, estes efeitos secundários são ligeiros a moderados e podem ser melhorados com terapias tópicas ou uma extensão dos intervalos de injecção. Um documento de posição sobre a gestão da conjuntivite será publicado em breve, diz o Prof. Simon.

Congresso: SGDV Dermatoallergology 2021

Literatura:

1. Simon D: Dermatite atópica, Prof. Dr. med. Dagmar Simon, SGDV Dermatoallergologie, 18.03.2021
2. Ronnstad ATM, et al: Associação de dermatite atópica com depressão, ansiedade, e ideação suicida em crianças e adultos: Uma revisão sistemática e meta-análise. JAAD 2018; 79: 448-456.
3. Traidl S, Werfel T: dermatite atópica e comorbilidades internas. The Internist 2019; 60: 792-798.
4. Jungersted J, et al: Stratum corneum lipids, função de barreira cutânea e mutações de filaggrina em doentes com eczema atópico. Alergia 2010; 65: 911-918.
5. Volz T, et al: Sobre o papel do sistema imunitário inato na dermatite atópica. Dermatologista 2015; 66: 90-95.
6. Biedermann T, et al.: Regulation of T Cell Immunity in Atopic Dermatitis by Micro-bes: The Yin and Yang of Cutaneous Inflammation. Immunol frontal 2015; 6: 353.
7. Chylla R, Schnopp C, Volz T: terapia básica para a dermatite atópica – nova e comprovada. JDDG 2018; 16 (8): 976-980.
8. Breve informação técnica: Dupixent®, www.swissmedicinfo.ch (último acesso 19.03.2021)
9. Del Rosso JQ: Monoclonal Antibody Therapies for atopic dermatitis: onde nos encontramos agora no espectro da gestão de doenças? J Clin Aesthet Dermatol 2019; 12(2): 39-41.
10. AWMF: Guideline Neurodermatitis [eczema atópico; dermatite atópica] Fase de desenvolvimento: S2k. Número de registo AWMF: 013-027 Versão longa, www.awmf.org (último acesso 19.03.2021)
11. Hamilton JD, et al: Dupilumab melhora a assinatura molecular na pele de pacientes com dermatite atópica moderada a séria. J Allergy Clin Immunol 2014; 134(6): 1293-1300.
12. Harb H, Chatila TA: Mecanismos de Dupilumab. Alergia Clínica e Experimental 2020; 50(1): 5-14.
13. Agência Europeia de Medicamentos (EMA): Dupixent. Informação sobre o produto, resumo das características do produto, www.ema.europa.eu
14. Wollenberg A, et al: ETFAD/EADV Eczema task force 2020 position paper on diagnosis and treatment of atopic dermatitis in adults and children. JEADV 2020; 34: 2717-2744.
15. Blauvelt A, et al: Gestão a longo prazo de dermatite atópica moderada a grave com dupilumabe e corticosteróides tópicos concomitantes (LIBERTY AD CHRONOS): Um ensaio de 1 ano, aleatório, duplo-cego, controlado por placebo, fase 3. Lancet 2017; 389(10086): 2287-2303.
16. de Bruin-Weller M, et al: Dupilumab com tratamento concomitante de corticosteróides tópicos em adultos com dermatite atópica com uma resposta inadaptada ou intolerância à ciclosporina A ou quando este tratamento é medicamente desaconselhável: um ensaio clínico fase III aleatório controlado por placebo (LIBERTY AD CAFE). Br J Dermatol 2018; 178(5): 1083-1101.
17. Simpson EL: Dupilumab melhora a qualidade de vida geral relacionada com a saúde em pacientes com dermatite atópica moderada a séria: resultados conjuntos de dois ensaios clínicos aleatórios e controlados de fase 3. Dermatol Ther 2017; 7(2): 243-248.
18. Uchida H, et al: Real-world effectiveness and safety of dupilumab for the treatment of atopic dermatitis in Japanese patients: A single-centre retrospective study. Br J Dermatol 2019, https://doi.org/10.1111/bjd.18163 
19. Olesen CM, et al: Tratamento de dermatite atópica com dupilumab: experiência de um centro de referência terciária. J Eur Acad Dermatol Venereol 2019, 
20. Quint T, et al: Dupilumab para o tratamento de dermatite atópica num coorte austríaco – dados da vida real mostram foliculite semelhante à rosácea. J Clin Med 2020, 
21. Simpson EL: Eficácia e Segurança de Dupilumab em Adolescentes com Dermatite Moderada a Severa Atópica Descontrolada. Um ensaio clínico aleatório de Fase 3. JAMA Dermatol 2020; 156; 44-56.
22. Paller AS, et al: Respostas clinicamente significativas ao Dupilumab em Adolescentes com Dermatite Atópica Não Controlada de Modo-a-Severe: Análises Pós-Hoc a partir de um Ensaio Clínico Aleatório. Am J Clin Dermatol. 2020; 21(1): 119-131.
23. Simpson EL, et al: Duas experiências fase 3 de dupilumab versus placebo em dermatite atópica. N Engl J Med 2016; 375: 2335-2348.
24. Thaci: Eficácia e segurança da monoterapia dupilumab em adultos com dermatite atópica moderada a grave: uma análise conjunta de dois ensaios aleatórios fase 3 (LIBERTY AD SOLO 1 e LI-BERTY AD SOLO 2). J Dermatol Sci 2019: 266-275.
25. Worm M, et al: Modern therapy of atopic dermatitis: biologics and small-molecule drugs. JDDG 2020; 18: 10: 1085-1093.
26. Wohlrab J, Mrowietz U, Weidinger S, et al.: Curso de acção recomendado para mudar a terapia de imunossupressores para dupilumab em doentes com dermatite atópica. Hautarzt (2020). 

DERMATOLOGIE PRAXIS 2021; 31(2): 26-27 (publicado 13.4.21, antes da impressão).