A regeneração do coração é considerada o “Santo Graal” da cardiologia. Apesar dos avanços terapêuticos com medicamentos para baixar o colesterol, beta-bloqueadores, anti-hipertensores e outros agentes, a insuficiência cardíaca causada pela perda ou disfunção dos cardiomiócitos continua a ser a principal causa de morbilidade e mortalidade em todo o mundo.
(vermelho) Este facto realça a necessidade urgente de estratégias inovadoras para a regeneração do coração. Nas últimas décadas, têm sido desenvolvidos inúmeros esforços para atingir este objetivo, mas até agora este desafio clínico tem permanecido largamente por resolver.
Desafios da regeneração cardíaca
Uma das principais causas de insuficiência cardíaca é a perda de cardiomiócitos após a obstrução das artérias coronárias, como acontece na aterosclerose e no subsequente enfarte do miocárdio. Esta perda de milhões ou mesmo milhares de milhões de cardiomiócitos terminalmente diferenciados leva a danos irreversíveis na função cardíaca. Um grande obstáculo à regeneração do coração adulto é a incapacidade dos cardiomiócitos de se dividirem. Estudos baseados na radiomarcação com 14Cmostram que os cardiomiócitos humanos têm uma vida extremamente longa, com uma taxa de renovação anual de cerca de 1%. Não existe um mecanismo intrínseco para substituir os cardiomiócitos que se perdem devido a lesão ou doença.
Uma regeneração cardíaca eficaz exige não só a substituição dos cardiomiócitos perdidos, mas também a maturação dos novos cardiomiócitos, o seu acoplamento elétrico perfeito com o miocárdio existente e a revascularização do tecido danificado. Isto representa um grande obstáculo biológico, especialmente em humanos adultos, em contraste com ratos recém-nascidos ou peixes-zebra, que são capazes de regenerar completamente os seus corações.
Abordagens à regeneração do coração
A capacidade de regeneração do coração do rato neonatal levou a uma investigação intensiva para identificar os programas genéticos e de transdução de sinais subjacentes. As vias de sinalização, como a via Hippo-Yap, e os factores secretados, como a agrina, a neuregulina e as citocinas, têm sido particularmente destacados. Factores de transcrição como o MEIS1 e o HOXB13 promovem a saída dos cardiomiócitos do ciclo celular após o nascimento. Os esforços para encontrar substâncias que promovam a proliferação de cardiomiócitos através do rastreio de medicamentos aprovados pela FDA têm tido algum sucesso. Por exemplo, os aminoglicosídeos, como a neomicina e a paromomicina, foram identificados como moléculas que promovem a proliferação ao interferir com estes factores de transcrição. Os inibidores da histona desacetilase e os inibidores dos remodeladores da cromatina também demonstraram eficácia em modelos animais de insuficiência cardíaca e fibrose.
Outra abordagem promissora é a reprogramação metabólica dos cardiomiócitos. A transição de um estado metabólico glicolítico para um estado metabólico oxidativo durante o desenvolvimento do coração poderia ser utilizada para promover a regeneração após uma lesão isquémica através do bloqueio da oxidação dos ácidos gordos e de outras intervenções metabólicas. Estas intervenções metabólicas poderiam alterar a paisagem epigenética dos cardiomiócitos e permitir a sua proliferação.
A fibrose como obstáculo à regeneração do coração
Para além da perda de cardiomiócitos, a lesão cardíaca promove a proliferação de fibroblastos cardíacos, que são abundantes no coração. Embora esta ativação dos fibroblastos contribua para a cicatrização dos tecidos, a fibrose não controlada leva a uma diminuição da contratilidade cardíaca e representa uma barreira à proliferação de cardiomiócitos e à revascularização. Uma abordagem promissora para ultrapassar esta barreira é a reprogramação dos fibroblastos cardíacos em cardiomiócitos através da introdução de factores de transcrição do desenvolvimento e de micro-RNAs. No entanto, esta abordagem apresenta ainda desafios no que respeita à eficiência e estabilidade da reprogramação.
Outro problema é a potencial formação de tumores que poderia ser desencadeada pela reprogramação das células para um estado pluripotente. Embora a expressão transitória de factores de reprogramação da pluripotência tenha demonstrado que os cardiomiócitos terminalmente diferenciados podem ser revertidos para um estado imaturo e proliferativo, há ainda muitos obstáculos a ultrapassar para garantir a maturação dos novos cardiomiócitos e o seu acoplamento elétrico com o miocárdio circundante.
A imunomodulação como uma abordagem promissora
O sistema imunitário adaptativo desempenha um papel central na resposta do coração à lesão, tornando a imunomodulação uma abordagem particularmente promissora para a reparação cardíaca. Uma terapia inovadora que foi recentemente testada em modelos animais é a administração de células T com recetor de antigénio quimérico (CAR) dirigidas contra fibroblastos activados. Estas células podem reduzir a fibrose cardíaca e proteger o coração após a lesão. Outra abordagem imunomoduladora visa a via de sinalização PD-1/PD-L1, que é activada em corações neonatais regenerativos e promove a sua capacidade regenerativa após enfarte do miocárdio.
Os macrófagos e os monócitos também desempenham um papel crucial na reparação cardíaca e podem ser direcionados para uma função reparadora e anti-inflamatória através de abordagens imunomoduladoras específicas.
Desafios da terapia com células estaminais
O transplante de células estaminais para o coração tem sido um tema central da medicina regenerativa nos últimos dez anos. Embora estas abordagens pareçam prometedoras, os resultados clínicos ficaram, até à data, aquém das expectativas. Um obstáculo é a integração ineficaz das células estaminais transplantadas no miocárdio danificado. Novas abordagens, tais como a utilização de estruturas celulares, hidrogéis e outros substratos, poderiam melhorar a eficácia destas terapias.
Edição de genes e terapias direcionadas
A edição de genes baseada na tecnologia CRISPR oferece abordagens promissoras para corrigir mutações que conduzem a várias doenças cardíacas. Esta tecnologia pode também ser utilizada para corrigir modificações pós-traducionais específicas de proteínas que causam lesões cardíacas. Embora os potenciais efeitos fora do alvo da edição de genes ainda não sejam uma grande preocupação, a entrega eficiente dos componentes de edição de genes continua a ser um desafio significativo. No entanto, os recentes avanços na utilização de nanopartículas à base de lípidos, partículas semelhantes a vírus e exossomas oferecem possibilidades interessantes para futuros avanços nesta área.
Conclusão
A regeneração do miocárdio continua a ser uma visão ambiciosa mas ainda distante. Devido à complexidade biológica, funcional e clínica, é provável que uma regeneração cardíaca bem sucedida exija uma combinação de diferentes abordagens. Embora a regeneração completa do coração humano ainda pareça utópica atualmente, mesmo um sucesso modesto na restauração da função cardíaca após doenças cardíacas adquiridas e hereditárias poderia representar um progresso significativo. A investigação nesta área está a progredir de forma constante e, com cada nova descoberta, aproximamo-nos mais um passo da realização da regeneração cardíaca.
Fonte:
- Olson EN: Regeneração do Miocárdio: Factível ou Fantasia? Circulation 2024 Jul 30; 150(5): 347-349. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.124.070136. Epub 2024 Jul 29. PMID: 39074179; PMCID: PMC11335024.
CARDIOVASC 2024; 23(3): 25-26
