Resultados impressionantes dos inibidores PCSK9

Na Cimeira de Prevenção no Hospital Universitário de Zurique, a gestão do colesterol foi o tema de discussão. As novas directrizes lipídicas da AHA/ACC estão a causar muitas críticas. Isto está em completo contraste com os novos medicamentos da classe dos inibidores PCSK9, que suscitam grande esperança, especialmente em pacientes com hipercolesterolemia familiar. Mais recentemente, as opções terapêuticas na área do HDL e dos triglicéridos foram questionadas.

As novas directrizes lipídicas publicadas pelos americanos (AHA/ACC) em Novembro de 2013 estão também a causar muita discussão neste país. O tipo e dosagem da terapia com estatina deve ser definido com base num nível de risco (recalculado), os valores-alvo anteriores de colesterol LDL tomam um lugar secundário em favor da força terapêutica (redução de 50%). Em vez de visar atingir valores-alvo LDL individualmente definidos em função do risco basal (orientado para os resultados), como é comum na Europa, as directrizes dos EUA estabelecem a dose statin em função do risco basal (orientado para o processo): A consequência disto é uma redução do limiar de prescrição de estatinas na prevenção primária. Em vez de dosear de acordo com os valores-alvo, isto significa que são utilizadas principalmente estatinas altamente eficazes, que supostamente reduzem os níveis de colesterol LDL em mais de 50%. Quatro grupos beneficiariam assim da terapia com estatinas: Indivíduos com doença cardiovascular clinicamente manifesta (menos de 76 anos), com elevação primária do colesterol LDL (>4,9 mmol/l), com diabetes (40-75 anos) e factores de risco cardiovascular, e adultos de prevenção primária (40-75 anos) sem estes factores de risco mas com um risco estimado de 10 anos de ≥7,5% (de acordo com um novo sistema de pontuação).

Porquê desviar-se do caminho experimentado e testado?

Dr. Frank Ruschitzka do Hospital Universitário de Zurique começou por explicar os problemas e deficiências das actuais directrizes dos EUA: “O caminho europeu (directrizes ESC), nomeadamente a descida para os valores-alvo, provou ser uma estratégia de “treat-to-target”. A maneira americana (directrizes AHA/ACC), por outro lado, é uma dose-adaptada, sem valores-alvo. No entanto, esta estratégia nunca foi testada prospectivamente e ignora a variabilidade entre os pacientes. Também ignora a relação causal e linear entre a redução do colesterol LDL e a redução do risco coronário. Globalmente, pode dizer-se que os americanos querem ser demasiado agressivos na sua abordagem; na Europa, pelo contrário, fazemo-lo de uma forma individualizada, e isso é bom”.

Usando três presidentes americanos como exemplos, o Prof. Ruschitzka discutiu a estratificação do risco cardiovascular de acordo com a tabela de risco ESC-SCORE. O risco absoluto de enfarte do miocárdio fatal ou AVC durante dez anos é:

• Pacientes com risco muito elevado (o velho Bill Clinton) a mais de 10%.
• Pacientes de alto risco (Bill Clinton mais jovem) a mais de 5-10%.
• Pacientes de risco moderado (George W. Bush) a mais de 1-5%.
• Pacientes de baixo risco (Barack Obama) a menos de 1%.

Os doentes de risco muito elevado, segundo o ESC, são aqueles com uma condição cardiovascular conhecida, com diabetes tipo 2 ou diabetes tipo 1 com microalbuminúria, com factores de risco individuais muito elevados e aqueles com doença renal crónica. “Nós, europeus, preferíamos tratar George W. Bush com intervenções no estilo de vida, enquanto os americanos adoptam uma abordagem mais agressiva sem necessidade”, disse ele. “Devemos, portanto, manter-nos fiéis ao nosso caminho europeu”. O novo alvo LDL-C para “velho Bill Clintons” é <1.8 mmol/l ou % da linha de base.

Com que frequência devem os lípidos ser testados na prática de acordo com as orientações do CES ainda válidas? “Em qualquer caso, antes da descida dos lípidos terapêuticos para ter um valor comparativo. O intervalo até à próxima medição, ainda antes da terapia, é de 1-12 semanas (excepto em situações em que é necessária medicação imediata, por exemplo, síndrome coronária aguda). Após iniciar a descida dos lípidos, a medição deve ser repetida após cerca de oito semanas. Depois de atingir o valor-alvo, uma verificação anual é suficiente”, disse o orador.

Inibidores PCSK9 – O que podem eles fazer?

O PD Dr. med. Isabella Sudano, Hospital Universitário de Zurique, deu uma visão da situação do estudo das novas “superstatinas”, os inibidores PCSK9, que oferecem perspectivas de esperança especialmente para pacientes com hipercolesterolemia familiar e com intolerância às estatinas, bem como para pacientes de alto risco que não atingem os valores alvo. Estão actualmente em curso estudos de resultados (fase III) com evolocumab, alirocumab e bococizumab. Já é evidente que a inibição do PCSK9 por anticorpos monoclonais é uma terapia muito promissora para reduzir o LDL-C em doentes com hipercolesterolemia familiar (heterozigotos e homozigotos com actividade reduzida dos receptores LDL) e também naqueles com hipercolesterolemia não-familiar. Os inibidores são extremamente eficazes (tanto em conjunto com a terapia actual como em monoterapia) e são também bem tolerados por doentes com intolerância às estatinas (bem como doentes de alto risco) [1–4]. O LDL é baixado de forma estável e durante um período de tempo mais longo (pelo menos um ano). “O modo de aplicação é um novo: A substância activa é injectada subcutaneamente a cada duas ou quatro semanas”, disse ela. “O perfil de segurança é espantoso: até agora não foram identificados efeitos secundários significativos nos ensaios das fases II e III. Mas o que mais me impressiona são os dados da hipercolesterolemia familiar. Na forma heterozigota, os inibidores PCSK9 levaram a uma redução de 40-60% no LDL (e também no não-HDL-C, apoB e lipoproteína[a]). Nas formas homozigotas com actividade reduzida dos receptores, também se conseguiu uma redução dos parâmetros acima mencionados – só em pacientes homozigotos que não têm receptores é que o LDL não pôde ser reduzido sob terapia (em contraste com os restantes factores). Tolerabilidade é consistentemente boa”.

Programa de Estudos ODYSSEY no CES 2014

Entre outras coisas, o Dr Sudano referiu-se aos dados apresentados na conferência do CES deste ano em Barcelona (programa ODYSEEY): ODYSSEY FH I & II são dois estudos [5] que testam o efeito de alirocumab em doentes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica e controlo deficiente do LDL-C na terapia lipídica actual (por vezes estatinas). Uma vez que esta condição herdada causa níveis extremamente elevados de LDL-C e, portanto, também riscos acrescidos de aterosclerose e doenças cardiovasculares, novas abordagens terapêuticas são altamente bem-vindas. Actualmente, as terapias com estatinas são utilizadas na dose máxima tolerada (ou combinações, por exemplo com ezetimibe) – mas os níveis de base de LDL-C geralmente ainda se mantêm relativamente elevados. Nos ensaios, ou alirocumab ou placebo foi adicionado à terapia existente: A Alirocumab reduziu o LDL-C numa média altamente significativa de 48,8 e 48,7% desde a linha de base, em comparação com um aumento de 9,1 e 2,8% com placebo (p<0,0001). Apenas cerca de 40% precisaram de um aumento de dose na semana doze (de 75 a 150 mg cada quinzena) para atingir o valor-alvo de <1,81 mmol/l. As reduções persistiram até à 52ª semana.

Um estudo a longo prazo [6] pertencente ao programa ODYSSEY com 2431 participantes (colesterol elevado, risco cardiovascular elevado ou hipercolesterolemia familiar heterozigótica) também mostrou uma eficácia muito boa após 24 semanas (81 vs. 9% dos pacientes com um risco muito elevado e com alto risco atingiram os valores-alvo do LDL-C). Os doentes alirocumab obtiveram uma redução média de 61% do LDL-C desde a linha de base, enquanto os doentes com placebo (em estatina ou terapia combinada) experimentaram um aumento de 0,8% (p<0,0001). Por outro lado, os dados de segurança na semana 52 foram surpreendentes: não houve mais efeitos secundários sob o verum (78,6%) do que sob placebo (80,6%).
“A propósito, a redução do LDL é limitada: uma vez que todo o PCSK9 esteja ligado, o LDL não é reduzido mais”, explicou o Dr. Sudano.

O HDL está realmente “morto” terapêuticamente?

“A abordagem terapêutica de aumentar especificamente o HDL em pacientes que já estão a tomar uma estatina não foi, infelizmente, bem sucedida até agora”, observou o Prof. Ruschitzka no início da série de palestras. Deve o Prof. Dr. Thomas F. Lüscher, Hospital Universitário de Zurique, fornecer provas do contrário? Afinal, a sua apresentação foi intitulada “HDL e triglicéridos”:

Quais são as novidades”? Como depressa se revelou, de facto quase não houve notícias positivas desta área.
“Em princípio, o HDL faz tudo o que queremos que faça, mas como molécula é muitas vezes mais complexo do que o LDL. O seu efeito biológico muda no decurso da doença: assim que estamos doentes, o efeito positivo do HDL deixa de funcionar”, disse o orador.

Estudos demonstraram que o baixo colesterol HDL está associado ao aumento do risco cardiovascular, apesar da intensificação da terapia com estatina [7]. Como pode, consequentemente, ser aumentado para a prevenção? Por um lado, através de medidas de estilo de vida, por outro lado, através de medicamentos e de miméticos HDL. Infelizmente, várias abordagens de medicamentos têm-se revelado largamente ineficazes:

Estudo AIM-HIGH: Este estudo testou o ácido nicotínico em combinação com uma estatina para aumentar os níveis de colesterol HDL. Na realidade, isto aumentou, mas a adição de niacina não teve um efeito significativo na taxa de eventos. Uma combinação subsequente de ácido nicotínico num número desigual de pacientes também não atingiu o ponto final primário (HPS2-THRIVE). O risco de miopatia aumentou de facto.

Ensaio ILUMINADO: Torcetrapib (em combinação com uma estatina vs. estatina só) também causou um forte aumento do HDL (+72%)  com uma diminuição simultânea do LDL (-25%) em mais de 15000 participantes, mas depois de terem ocorrido significativamente mais mortes e eventos cardiovasculares com a combinação, o ensaio teve de ser interrompido em Dezembro de 2006.

Estudo Dal-VESSEL: Dalcetrapib, um agente da mesma classe do torcetrapib que também aumentou o HDL, não foi significativamente diferente do placebo (pressão sanguínea, função endotelial) no ponto final primário.

Estudo DEFINE: Anacetrapib, novamente um inibidor da CETP como os dois medicamentos acima mencionados, reduz significativamente o LDL (-39,8%), ao mesmo tempo que aumenta significativamente o HDL (+138,1%). O ensaio REVEAL subsequente, cujos dados de resultados deverão ser divulgados em breve, está agora a investigar se é possível prevenir complicações coronárias graves com a substância activa (ou seja, o benefício clínico).
De acordo com os dados mais recentes, o HDL mimetic CER-001 também não mostra qualquer efeito na arteriosclerose coronária [8].

Triglicéridos

Finalmente, o Prof. Lüscher falou sobre triglicéridos: “Os triglicéridos estão associados a eventos cardiovasculares e pancreatite. Por isso, há uma boa razão para os baixar. Fazemo-lo com fibratos, mas eles têm apenas um efeito moderado nos eventos cardiovasculares. No entanto, as mutações genéticas sugerem que os triglicéridos estão associados causalmente a eventos cardiovasculares. Portanto, aqui temos de esperar por dados definitivos de novos medicamentos específicos”.

Fonte: Cimeira de Prevenção, 11 de Setembro de 2014, Zurique

Literatura:

1. Stein EA, et al: Efeito da proteína convertase subtilisina/kexina 9 anticorpo monoclonal, AMG 145, em hipercolesterolemia homozigotosa familiar. Circulação 2013 5 de Novembro; 128(19): 2113-2120.
2. Stroes E, et al: o anticorpo anti-PCSK9 reduz eficazmente o colesterol em doentes com intolerância à estatina: o ensaio clínico de fase 3 de evolocumab randomizado e controlado por placebo. J Am Coll Cardiol 2014 Jun 17; 63(23): 2541-2548.
3. Robinson JG, et al: Efeito de evolocumab ou ezetimibe adicionado à terapia com estatina de moderada ou alta intensidade na redução de LDL-C em doentes com hipercolesterolemia: o ensaio clínico aleatório LAPLACE-2. JAMA 2014 14 de Maio; 311(18): 1870-1882.
4. Blom DJ, et al: Um ensaio de 52 semanas controlado por placebo de evolocumab em hiperlipidemia. N Engl J Med 2014 8 de Maio; 370(19): 1809-1819.
5. Farnier M, et al.: Eficácia e segurança de alirocumab em doentes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica não controlada adequadamente com a terapia actual de redução de lipídios: resultados dos estudos ODYSSEY FH I e FH II. Sessão II do ESC Hot Line.
6. Robinson JG, et al: Segurança a longo prazo, tolerabilidade e eficácia de alirocumab versus placebo em doentes de alto risco cardiovascular: primeiros resultados do estudo ODYSSEY LONG TERM em 2.341 doentes. Sessão II das Linhas Quentes do CES.
7. Barter P, et al: colesterol HDL, níveis muito baixos de colesterol LDL, e eventos cardiovasculares. N Engl J Med 2007 Set 27; 357(13): 1301-1310.
8. Tardif JC, et al: Effects of the high-density lipoprotein mimetic agent CER-001 on coronary atherosclerosis in patients with acute coronary syndromes: a randomized trial. Eur Heart J 2014 Abr 29. [Epub ahead of print].

CARDIOVASC 2014; 13(5): 22-24