Uma vez mais este ano, muitos eventos emocionantes tiveram lugar no Congresso do CES em Londres. Como sempre, as sessões da linha directa com resultados de estudo de ponta e relevantes para a prática atraíram muita atenção e discussão. Neste momento, alguns resultados devem ser destacados.
Os doentes com enfarte do miocárdio por elevação de ST (STEMI) sofrem de alguns danos não só da própria isquemia, mas também da reabertura da artéria. Faltam ainda terapias específicas nesta área. A ciclosporina A ajuda a prevenir danos da reperfusão miocárdica ou a proteger o miocárdio durante o enfarte agudo?
No ensaio CIRCUS fase III, a questão foi examinada utilizando dados de 791 pacientes com STEMI aguda (anterior) e oclusão completa da artéria afectada. Os participantes receberam ou uma injecção em bolus do medicamento na dose de 2,5 mg/kg pb ou placebo nas doze horas seguintes ao início dos sintomas imediatamente antes da intervenção coronária percutânea (ICP).
Com base num pequeno ensaio de fase II, que tinha mostrado que a ciclosporina pode reduzir o tamanho do enfarte e a lesão de reperfusão no enfarte agudo do miocárdio, esperavam-se de facto resultados positivos. Surpreendentemente, porém, nenhum benefício clínico foi demonstrado no CIRCUS. Mortalidade por todas as causas, agravamento da insuficiência cardíaca durante a hospitalização inicial ou readmissão devido a insuficiência cardíaca, e remodelação ventricular esquerda (aumento de ≥15% no volume diastólico final do ventrículo esquerdo) no prazo de um ano formaram o ponto final primário combinado. Os dados de 395 pacientes do grupo ciclosporina e 396 do grupo placebo eram avaliáveis: a taxa era de 59% no primeiro braço e 58,1% no segundo (OR 1,04; 95% CI 0,78-1,39, n.s.). Outros parâmetros clínicos como a ocorrência de novos infartos, angina instável ou AVC também não mostraram qualquer melhoria com a administração de ciclosporina, nem os componentes individuais do ponto final primário.
Embora o estudo tenha produzido resultados negativos, os autores sublinharam que a lesão por reperfusão deve continuar a ser objecto de atenção em qualquer caso. Finalmente, apesar dos melhores cuidados médicos possíveis, um em cada quatro pacientes de ataque cardíaco morreu no espaço de um ano ou sofreu de insuficiência cardíaca grave como resultado. O estudo também foi publicado no New England Journal of Medicine [1].
Mini-pacemakers: qual é o ponto da situação?
O estudo observacional LEADLESS II incluiu mais de 500 pacientes implantados com pacemakers VVIR sem chumbo – neste caso Nanostim™ – no ventrículo direito. Os resultados foram apresentados no congresso e publicados no New England Journal of Medicine [2]. Esta é a maior população de pacientes com um sistema deste tipo estudado até à data.
Apesar dos grandes avanços na tecnologia do pacemaker, cerca de um em cada dez pacientes ainda hoje experimenta efeitos secundários e complicações. Estes estão principalmente relacionados com os eléctrodos ou sondas transvenosas, a bolsa subcutânea do pacemaker ou o gerador de impulsos. Os eléctrodos podem partir-se com o tempo porque estão expostos a múltiplas forças mecânicas. Também são possíveis perfurações e infecções por eléctrodos ou bolsas. As vantagens do novo sistema são assim óbvias: é implantado através da veia inguinal de uma forma minimamente invasiva utilizando o conjunto de introdutor mais pequeno disponível para sistemas sem eléctrodos (cateter introdutor e bainha introdutora 18-F). O dispositivo é completamente auto-sustentável, mede pouco menos de 4 cm de comprimento e tem um diâmetro de aproximadamente 6 mm.
Depois de o ambiente ter sido quase eufórico no início, tendo em conta a tecnologia inovadora, houve recentemente mais manchetes negativas sobre complicações graves durante a implantação e mortes, razão pela qual o fabricante tinha parado um estudo pós-comercialização (o sistema já está aprovado na Europa, mas ainda não nos EUA na altura do congresso). Tendo em conta esta posição inicial, os dados agora apresentados têm sido aguardados com expectativa.
Eficácia a 90%, segurança a 93,3%
Uma primeira coorte de 300 pacientes com pacemakers implantados foi seguida durante seis meses. Os resultados deste grupo já estão disponíveis, mas o estudo ainda não está concluído. Um total de 526 pacientes participaram no estudo – a implantação foi bem sucedida em 504, ou 95,8%. O parâmetro de eficácia primária (estimulação e detecção terapêutica aceitável) foi alcançado por 270 de 300 pacientes, ou seja, 90%. De acordo com os autores, os limiares médios de estimulação e os valores de detecção nesta altura eram comparáveis aos eléctrodos transvenais convencionais. O principal parâmetro de segurança, definido como a ausência de eventos adversos graves associados a dispositivos, foi atingido por 280 de 300, ou 93,3%. Em contrapartida, isto significa: 6,7% dos pacientes sofreram uma reacção adversa grave associada a um dispositivo no prazo de seis meses:
- Perfuração cardíaca: 1,3%
- Deslocação do dispositivo com posterior remoção necessária: 1,7%.
- Aumento dos limiares de estimulação que exigiam a remoção do dispositivo antigo e reimplantação: 1,3%.
- Complicações vasculares: 1,3%.
A taxa de perfuração cardíaca, uma das complicações recentemente discutidas, foi de 1,5% em toda a coorte e, portanto, segundo os autores, comparável à taxa com eléctrodos transvenosos. As perfurações estão provavelmente principalmente relacionadas com o diâmetro da unidade.
Uma comparação directa com pacemakers convencionais não é obviamente possível devido à concepção do estudo. Contudo, uma vez que o ensaio cumpriu os seus objectivos de eficácia e segurança e estes foram aprovados pela FDA, os dados do LEADLESS II devem ser considerados positivos. Não houve mortes associadas a dispositivos em toda a coorte, mas houve duas presumíveis mortes associadas a procedimentos (0,4%). Com o aumento da experiência e formação orientada do médico que realiza a implantação, as taxas de efeitos secundários poderão melhorar significativamente no futuro, suspeitam os investigadores.
Globalmente, o período de observação de seis meses é ainda curto e faltam actualmente dados sobre eficácia e segurança a longo prazo. Sete pacientes da coorte total (excluindo aqueles com luxação) necessitaram da remoção do dispositivo num prazo médio de 160 dias, sem complicações. A questão permanece em aberto se a recuperabilidade ainda é dada após um período de tempo mais longo (isto é, após mais de um ano), afinal, os autores estimaram a duração da bateria em 15 anos. Além disso, subsistem questões sobre a população alvo. O dispositivo só foi utilizado para pacientes que precisavam de um pacemaker ventricular de câmara única. Este grupo é uma minoria em comparação com o grupo alvo total do pacemaker.
Do PARADIGM ao PARAMETER
Após o ensaio PARADIGM ter atraído muita atenção no congresso ESC do ano passado, os resultados do PARAMETER, um ensaio aleatório da eficácia do sacubitril/valsartan (LCZ696) em pessoas com hipertensão (tensão arterial sistólica ≥150 mmHg e amplitude de pressão de pulso superior a ≥60 mmHg) com 68 anos em média, estavam agora disponíveis. Após um período de washout, os 454 doentes receberam valsartan/sacubitril numa dose de 400 mg/d ou olmesartan 40 mg/d. O ponto final primário do estudo foi atingido:
- Após doze semanas, a redução da pressão aórtica sistólica central foi de 12,6 (LCZ696) resp. 8.9 mmHg (olmesartan). Esta diferença foi significativa (p=0,01).
- A pressão de pulso central na aorta foi também significativamente mais reduzida com LCZ696 (6,4 vs. 4,0 mmHg, p=0,012).
- Em contraste, não houve diferenças decisivas no perfil de efeito secundário das duas substâncias.
- Após 52 semanas, a diferença significativa na eficácia desapareceu – isto porque as terapias adicionais tinham sido aprovadas e um número significativamente maior de doentes do grupo olmesartan tinha tomado anti-hipertensivos adicionais a partir da semana 12. Especificamente, 47% no braço olmesartan e 32% no braço LCZ696 precisavam de medicamentos adicionais para controlar eficazmente a sua pressão sanguínea.
O LCZ696 também reduziu significativamente mais a tensão arterial ambulatorial 24 horas, principalmente devido a valores mais baixos durante a noite. Isto é de grande interesse porque a hipertensão nocturna é um importante factor de risco cardiovascular. Resta saber com que força o fabricante irá empurrar o medicamento na indicação “tensão arterial elevada”. Em qualquer caso, a prova indirecta de que a LCZ696 actua contra o endurecimento dos vasos sanguíneos centrais é significativa. De acordo com os autores, estão previstos estudos que irão novamente medir e provar directamente o efeito da LCZ696 na distensibilidade arterial por ressonância magnética.
Havia mais alguma coisa?
Finalmente, mais três resultados de estudos que causaram discussão no congresso.
TECOS: No ensaio SAVOR-TIMI-53, houve significativamente mais admissões por insuficiência cardíaca com saxagliptina. No estudo TECOS de 14 671 diabéticos do tipo 2 com doença cardiovascular, a sitagliptin não demonstrou ser inferior ao controlo a este respeito. No subgrupo de aproximadamente 2600 pacientes com insuficiência cardíaca pré-existente, foi registada uma taxa de hospitalização de 7,4 vs. 7,0% (controlo) durante um período de três anos. Os autores concluem que é portanto seguro utilizar sitagliptin sem receio de agravar a insuficiência cardíaca ou de aumentar o risco.
AEGAN: Em que medida pode um programa educativo de acompanhamento melhorar adicionalmente a aderência sob apixaban? Segundo o estudo da AEGAN, no qual participaram 1162 pacientes com fibrilação atrial não-valvar, não se pode conseguir um aumento significativo da adesão através de brochuras adicionais, lembretes e uma “clínica virtual” (medida electronicamente através do acesso ao pacote). Contudo, a aderência após seis meses já era muito elevada sem formação adicional e, portanto, havia pouco espaço para melhorias. Especificamente, as taxas foram de 88,5% (controlo) contra 88,3% (formação). No entanto, os peritos assinalaram a necessidade de um período de observação mais longo, uma vez que os pacientes seguiriam sempre um regime mais obedientemente no início de uma terapia do que mais tarde.
SCOT: O estudo SCOT, que se baseia numa iniciativa da EMA, comparou o risco cardiovascular primário e gastrointestinal secundário dos AINEs com o celecoxib em 7297 pacientes com osteoartrite ou artrite reumatóide (sem doença cardiovascular subjacente e com uma média de 69 anos de idade). Na análise principal ao longo de uma média de cerca de três anos, não houve diferenças significativas entre o braço da NSAID, onde foram tomados principalmente diclofenaco e ibuprofeno, e o braço celecoxib. O principal desfecho foi a morte cardiovascular ou hospitalização devido a enfarte do miocárdio ou acidente vascular cerebral. As taxas de eventos foram de cerca de 1%. O desfecho secundário foi a morte ou hospitalização devido a hemorragia gastrointestinal superior relacionada com úlceras. Também aqui não houve diferença e o número de casos foi muito baixo. As taxas de mortalidade por todas as causas também não foram diferentes. No caso de eventos gastrointestinais graves diagnosticados pelo médico, houve uma vantagem significativa para o celecoxib, mas o número de casos foi novamente muito baixo (como em todo o estudo) – as taxas de eventos surpreendentemente baixas são também um dos pontos de crítica do estudo. Globalmente, os autores avaliam o perfil de risco-benefício das substâncias como positivo.
Fonte: Congresso da Sociedade Europeia de Cardiologia (CES) 2015, 29 de Agosto – 2 de Setembro de 2015, Londres
Literatura:
- Cung TT, et al: Cyclosporine antes da ICP em Pacientes com Infarto Agudo do Miocárdio. N Engl J Med 2015; 373: 1021-1031.
- Reddy VY, et al: Implantação percutânea de um marcapasso sem chumbo totalmente intracardíaco. 30 de Agosto de 2015. DOI: 10.1056/NEJMoa1507192.
CARDIOVASC 2015; 14(5): 30-33
