Retrato de uma doença multifacetada

Com a introdução da nova substância activa avapritinib para o tratamento direccionado de tumores do estroma gastrointestinal no mercado alemão, este quadro clínico está mais uma vez a ganhar mais atenção. No decurso dos últimos anos, diagnósticos correctos e diferenciados, especialmente diagnósticos genéticos, trouxeram à luz algumas novas descobertas que são também de relevância terapêutica na era das terapias orientadas.

Os tumores do estroma gastrintestinal (GIST) são as neoplasias mais comuns de origem não epitelial no aparelho digestivo e ocorrem geralmente subepitelialmente no estômago ou intestino delgado superior. Por vezes também afectam outras partes do tracto gastrointestinal, o omentum, o mesentério ou o peritoneu [1,2]. Com uma quota cumulativa de 1%, os tumores mesenquimais representam apenas um pequeno subgrupo de todos os cancros gastrointestinais primários, mas na Suíça são feitos cerca de 120 novos diagnósticos de GIST por ano – e infelizmente estes estão frequentemente apenas em fases avançadas, já metastasisadas [2,3]. Com o aumento da idade, o risco de desenvolvimento de GIST também aumenta. Em média, as pessoas afectadas têm 64 anos de idade quando o tumor é descoberto. Além disso, os homens são afectados ligeiramente mais frequentemente do que as mulheres e a cor preta da pele é também considerada um factor de risco [4]. Embora os diagnósticos clínicos sejam comparativamente raros, com uma incidência de 7-15 por milhão de habitantes anualmente, os precursores de doenças malignas parecem ser comuns [4,5]. Estudos de autópsia, por exemplo, encontraram pequenos GISTs em cerca de um terço dos estômagos examinados. Isto indica que provavelmente apenas alguns tumores atingem um tamanho clinicamente relevante e desenvolvem um potencial maligno [6].

Genética característica

Muito tem sido conseguido no diagnóstico e terapia de tumores do estroma gastrointestinal nos últimos anos e décadas, graças em particular à descoberta de alterações moleculares características. O perfil genético é surpreendentemente constante dentro da doença clinicamente heterogénea. Por exemplo, cerca de 82% dos tumores têm mutações activadoras no gene do KIT e 8% têm alterações no gene receptor alfa (PDGFRA) do factor de crescimento derivado das plaquetas. Ambos codificam receptores de tirosina kinases. Cerca de 10% dos casos são os chamados GISTs do tipo selvagem sem mutação clássica do KIT ou do PDGFRA[3]. Estes são particularmente comuns em doentes mais jovens e com antecedentes familiares [7]. A maioria dos casos é causada por mutações espontâneas; apenas 5% dos tumores estromais gastrointestinais desenvolvem-se no contexto de síndromes hereditárias autossómicas, como a síndrome de GIST familiar, neurofibromatose tipo 1 e síndrome de Carney-Stratakis [7].

Mesmo na ausência de uma mutação do KIT, existe frequentemente uma sobreexpressão do receptor de KIT tirosina quinase, que pode ser detectada por imuno-histoquímica e desempenha potencialmente um papel importante na tumourigénese [2]. Apenas cerca de 5% de todos os GISTs são KIT negativos por imuno-histoquímica [7]. Ao contrário da suposição anterior de que os GISTs surgem de células musculares lisas, são uma proliferação das chamadas células Cajal. Estas são também chamadas “células do marcapasso intestinal” e estão envolvidas na transmissão de sinais do sistema nervoso autónomo para os músculos lisos do tracto digestivo [8].

O diagnóstico chega frequentemente (demasiado) tarde

O curso tipicamente assintomático significa que muitos GISTs só são reconhecidos e tratados numa fase avançada [3]. Dependendo do tamanho e localização do tumor, as pessoas afectadas por vezes sofrem de inchaço, dor, indigestão ou hemorragia. No entanto, a descoberta acidental durante os exames endoscópicos ou de imagem precede frequentemente sintomas definidos.   

Para diagnóstico inicial e estadiamento, recomenda-se a TC com administração de contraste intravenoso e oral [7]. Isto serve para caracterizar o tumor de forma mais precisa e para procurar possíveis metástases, que são mais frequentemente encontradas no fígado, peritoneal ou omentalmente. Em casos raros, os gânglios linfáticos regionais ou os pulmões também estão envolvidos [7]. Dependendo das condições individuais, uma RM é utilizada como alternativa ou como suplemento. Em situações pouco claras, um exame endoscópico também pode ser útil, mas não é possível diferenciar entre GIST e leiomioma, pois ambos aparecem como massas submucosais [7]. Além disso, não pode ser feita nenhuma declaração fiável sobre se a massa tumoral é intra ou extramural. A ecografia endoscópica, por outro lado, permite uma identificação correcta do tecido de origem e pode simplificar significativamente a realização de uma biópsia [7].

Após a imagem inicial, é crucial para um maior esclarecimento se a massa encontrada excede o tamanho de 2 cm [7,9]. Uma vez que pequenos focos são geralmente tumores de baixo risco com significado clínico pouco claro e o risco que representam não justifica a biopsia muitas vezes difícil, o acompanhamento endosonográfico é suficiente [9]. Embora não haja directrizes claras para um seguimento óptimo, a Sociedade Europeia de Oncologia Médica (ESMO) considera útil um primeiro controlo atempado após cerca de três meses. No caso de grandes massas estacionárias, o intervalo pode ser subsequentemente prolongado [9]. Uma excepção são os GISTs rectal inferiores a 2 cm. Estes têm um prognóstico significativamente pior e devem ser removidos independentemente do seu tamanho [9].

Uma vez que o risco de progressão de GISTs com um tamanho superior a 2 cm é comparativamente maior, estes devem ser biopsiados ou – quando facilmente possível – completamente removidos. O diagnóstico patológico diferenciado permite uma melhor avaliação do prognóstico, bem como a escolha da terapia óptima para os tumores não ressecáveis ou metástaseados. Em particular, a detecção imuno-histoquímica da sobreexpressão do KIT e DOG1 é de grande importância. A análise de tumores genéticos pode não só ajudar em casos pouco claros, ou seja, GISTs KIT/DOG1-negativos, mas também está a ganhar importância terapêutica com o uso crescente de várias substâncias alvo e faz agora parte da norma de diagnóstico [9]. Em consonância com o rápido desenvolvimento das terapias oncológicas, a preservação de tecidos deve também ser considerada [9].

Terapia apropriada ao palco

A terapia dos GISTs depende do seu estágio. Assim, no caso de doença localizada, recomenda-se a ressecção mais completa possível. A rotura do tumor deve ser evitada a todo o custo, uma vez que isto conduz muitas vezes a recorrências [9]. Se a ressecção completa não for possível, pode ser tentada uma redução com a administração neoadjuvant imatinib. Em todos os casos com elevado risco de recorrência, a terapia com imatinibe adjuvante também deve ser administrada durante três anos na presença de uma mutação imatinibe sensível [9].

O inibidor da tirosina quinase (TKI) imatinib também desempenha um papel importante no tratamento dos GISTs metastásicos. Até agora, isto tem sido utilizado para todos os GISTs avançados devido à falta de alternativas, mesmo que o tumor não tivesse uma mutação imatinib-sensível. Sunitinib e regorafenibe foram então utilizados em outras linhas de terapia, bem como em abordagens experimentais em ensaios clínicos [9]. O Avapritinib é um novo TKI que já foi aprovado na Alemanha para o tratamento de tumores do estroma gastrointestinal com a mutação geralmente imatinibresistente (PDGFRA) D842V [9,10]. Se houver uma boa resposta ao tratamento TKI, este deve ser continuado até que ocorra a progressão, uma vez que a descontinuação é frequentemente seguida de uma rápida progressão da doença [11]. A ressecção durante o curso é possível [9].

Independentemente do estádio, os tumores do estroma gastrointestinal devem ser tratados num centro com experiência suficiente na área. O desenvolvimento em curso de novos agentes alvo também tem um grande potencial para o tratamento de pessoas que sofrem de GIST, mesmo quando torna os diagnósticos cada vez mais complexos.

Prognóstico incerto

É extremamente difícil prever o comportamento clínico dos GISTs. O tamanho do tumor, a localização e a contagem da mitose histológica são indicações que são incorporadas em modelos de prognóstico correspondentes [9]. Por exemplo, os tumores médios do intestino delgado e os do recto parecem ser prognósticos menos favoráveis do que os do estômago. Em princípio, contudo, cada GIST tem um potencial maligno, pelo que mesmo pequenos tumores não devem ser subestimados [1]. Com base exclusivamente no estado de mutação, não podem ser feitas declarações sobre o prognóstico; isto influencia principalmente a resposta a várias opções terapêuticas [7]. Globalmente, a sobrevivência global de 5 anos no GIST é de cerca de 65%, variando de 41 a 77% dependendo da fase [4].

Com cursos extremamente heterogéneos e dados limitados, o quadro clínico dos tumores do estroma gastrointestinal ainda hoje representa grandes desafios para os profissionais e investigadores. Embora os diagnósticos genéticos já estejam bem estabelecidos, as implicações para o tratamento precisam de ser mais exploradas. Faltam também substâncias eficazes para a terapia de tumores em fases avançadas que não respondem ao imatinibe. Com a aprovação do avapritinibe, que possivelmente também poderá ser concedido na Suíça em breve, foi dado aqui um primeiro passo, que se espera que seja seguido por outros num futuro próximo.

Literatura:

1. Rubin BP, Fletcher JA, Fletcher CD: Molecular Insights into the Histogenesis and Pathogenesis of Gastrointestinal Stromal Tumours. Int J Surg Pathol 2000; 8(1): 5-10.
2. Miettinen M, Lasota J: Tumores estromais gastrintestinais – definição, características clínicas, histológicas, imuno-histoquímicas, e genéticas moleculares e diagnóstico diferencial. Virchows Arch 2001; 438(1): 1-12.
3. Grupo GIST Suíça: GIST Patient Guide. www.gist.ch/menu/diagnose-gist/gist-patientenratgeber/ (última vez que foi acedido em 05.11.2020).
4. Ma GL, et al: Epidemiologia dos tumores do estroma gastrointestinal na era dos códigos histológicos: resultados de um estudo baseado na população. Biomarcadores da Epidemiologia do Cancro Prev 2015; 24(1): 298-302.
5. Nilsson B, et al: Tumores do estroma gastrintestinal: a incidência, prevalência, evolução clínica, e prognóstico na era- mesilato pré-imatinibe – um estudo baseado na população na Suécia ocidental. Cancro 2005; 103(4): 821-829.
6. Kawanowa K, et al: Alta incidência de tumores gastrointestinais microscópicos no estômago. Hum Pathol 2006; 37(12): 1527-1535.
7. Morgan J, et al: Epidemiologia, classificação, apresentação clínica, características prognósticas, e trabalho de diagnóstico de tumores do estroma gastrointestinal (GIST). UpToDate 2020 [updated 10/2020]. ~92&usage_type=default&display_rank=1 (último acesso 05.11.2020).
8. Fletcher CD, et al: Diagnosis of gastrointestinal stromal tumours: a consensus approach. Int J Surg Pathol 2002; 10(2): 81-89.
9. Casali PG, et al: Gastrointestinal stromal tumours: ESMO-EURACAN Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Anais de Oncologia de 2018; 29: 68-78.
10. Maucher I: Novo: AYVAKYT em tumores do estroma gastrointestinal. 29.10.2020. www.gelbe-liste.de/neue-medikamente/ayvakyt-bei-gist (acessado pela última vez em 05.11.2020).
11. Le Cesne A, et al: Descontinuação do imatinibe em doentes com tumores estromais gastrointestinais avançados após 3 anos de tratamento: um ensaio de fase 3 randomizado multicêntrico aberto. Lancet Oncol 2010; 11(10): 942-949.

InFo ONCOLOGy & HaEMATOLOGy 2020; 8(6): 26-27