Um estudo discutido no Congresso da ASH envolveu um regime composto por MLN9708 oral administrado duas vezes por semana mais lenalidomida e dexametasona em doentes com mieloma múltiplo recentemente diagnosticado. Conclui que o inibidor experimental do proteasoma oral MLN9708, o primeiro da sua classe a entrar na fase III, tem taxas de resposta muito boas nesta combinação.
(ag) Segundo Paul G. Richardson, MD, Boston, o estudo [1] mostra que o regime do MLN9708 mais lenalidomida e dexametasona gerou altas taxas de resposta. “Esta é a primeira vez que uma combinação completamente oral é estudada nesta constelação. Os dados provam a sua actividade e viabilidade”.
MLN9708 é um inibidor oral proteasómico experimental actualmente em investigação para o tratamento do mieloma múltiplo (MM) e da amiloidose AL. Como o primeiro do seu género, passa à fase III de investigação. Os resultados preliminares dos estudos apresentados na ASCO 2012/2013 testando semanalmente e duas vezes por semana regimes em doentes com MM refractários/relacionados demonstraram actividade de um único agente. Um estudo do Congresso ASH 2012 também já mostrou um efeito em combinação com lenalidomida mais dexametasona em MM recém-diagnosticado.
Fase 1: 3,0 mg como dose fixa
O principal objectivo do estudo da fase I era investigar a segurança, tolerabilidade e dose máxima tolerada (MTD) da combinação. Era também uma questão de descobrir a dosagem ideal para a segunda fase.
Os doentes receberam MLN9708 em doses de 3,0 ou 3,7 mg duas vezes por semana. Todo o regime de combinação foi dividido em 16 ciclos de 21 dias cada um em ambas as fases. Seguiu-se uma terapia de manutenção com MLN9708 até à progressão da doença ou toxicidade grave.
Resultados: 14 pacientes receberam MLN9708, metade deles na dose de 3,0, a outra metade na dose de 3,7 mg. Embora as toxicidade dose-limitando (sob a forma de efeitos secundários graves) não tenham sido observadas durante o primeiro ciclo em nenhum dos grupos, a dose mais baixa foi escolhida devido a uma melhor tolerabilidade e à ocorrência menos frequente de erupções cutâneas. Assim, 3,0 mg MLN9708 foi utilizado na segunda fase.
Fase 2: Boas taxas de resposta, mas mais efeitos secundários
O principal objectivo do estudo da fase II era investigar as taxas de resposta e obter mais informações sobre segurança e tolerabilidade.
Resultados: 50 pacientes tomaram MLN9708 a uma dose de 3,0 mg. Na altura da recolha de dados (Julho de 2013), o tempo médio de seguimento era de 6,9 meses, e tinha sido dada uma mediana de oito ciclos.
A taxa de resposta global foi de 93%, dos quais 67% tiveram uma resposta parcial muito boa (VGPR) e 24% tiveram uma resposta completa.
A duração média da resposta foi de 5,9 meses.
Os efeitos secundários mais comuns foram a erupção cutânea (61%), fadiga e edema periférico (50%), diarreia (41%) e neuropatia periférica (36%).
22% dos pacientes interromperam a terapia a favor do transplante autólogo de células estaminais, 14% fizeram-no devido a efeitos secundários, 5% devido à progressão da doença e 19% por outras razões.
56% dos pacientes sofreram efeitos adversos de grau 3 associados com a combinação, mas não foram observados efeitos adversos de grau 4 induzidos por drogas.
Em 58% dos casos, a dose de pelo menos um dos três medicamentos teve de ser reduzida.
Os investigadores não atribuíram uma morte cardio-respiratória durante o estudo nem ao MLN9708 nem à dexametasona, mas suspeitaram de uma ligação à lenalidomida.
“Assim, enquanto a administração bissemanal de MLN9708 oral mais lenalidomida e dexametasona mostra uma boa actividade em doentes com MM recém-diagnosticado, as taxas de erupções cutâneas, neuropatia periférica e reduções de dose foram aumentadas em comparação com os outros estudos com administração bissemanal. Além disso, uma vez que as taxas de resposta são aproximadamente as mesmas que nestes estudos, uma dose única semanal faz sentido para os próximos ensaios da fase 3”, concluiu Richardson a sua apresentação.
Fonte: 55ª Reunião Anual da ASH, 7-10 de Dezembro de 2013, Nova Orleães
Literatura:
- Richardson PG, et al: Duas vezes por semana Oral MLN9708 (Citrato de Ixazomibe), Um Inibidor Proteasome Investigacional, Em Combinação com Lenalidomida (Len) e Dexametasona (Dex) Em Pacientes (Pts) Com Mieloma Múltiplo Recentemente Diagnosticado (MM): Resultados Finais da Fase 1 e Dados da Fase 2. Resumo ASH #535.
InFo Oncologia & Hematologia 2014; 2(2): 29-30
