Síndrome do pé diabético

A cicatrização de feridas deficientes em doentes com diabetes é um problema com uma frequência crescente, o que causa custos enormes e ainda está largamente por resolver. Uma visão geral da patogénese.

Apesar do progresso indubitável no tratamento da diabetes e suas sequelas, o problema das complicações microvasculares e especialmente das úlceras do pé diabético continua a ser um grande desafio para as pessoas afectadas e para o pessoal médico. Também devido ao sucesso na terapia das complicações macrovasculares e à melhoria associada da esperança de vida, as complicações microvasculares estão a aumentar em todo o mundo [1]. Os números epidemiológicos da Suíça são difíceis de obter, mas pode assumir-se que temos resultados comparáveis com os outros países europeus. Com base em dados da Grã-Bretanha, Alemanha ou EUA, pode assumir-se que o número de amputações na síndrome do pé diabético não diminuiu nos últimos anos e que, na melhor das hipóteses, o nível de amputação melhorou [2].

Os números mostram também que centros altamente especializados obtêm resultados significativamente melhores do que a média geral. No entanto, deve ainda assumir-se em 2018 que o problema do pé diabético não diminuiu e que nenhuma terapia está à vista num futuro previsível para trazer uma melhoria decisiva neste domínio. A síndrome do pé diabético e os custos de seguimento resultantes devem ainda ser considerados como a complicação mais cara da diabetes, com taxas de mortalidade comparáveis ao carcinoma pancreático ou do brônquio (ver caixas 1 e 2) [3]. Este artigo é dedicado principalmente ao problema da cicatrização de feridas com deficiência na síndrome do pé diabético.

Etologia e patogénese

A fisiopatologia que conduz da hiperglicemia à úlcera do pé resulta de uma interacção complexa e perturbada entre sistemas múltiplos e não funcionais. Na visão médica anterior, eram principalmente a isquemia, o trauma repetitivo e a infecção que eram considerados os principais problemas das feridas crónicas recorrentes. O tratamento girava principalmente em torno do tratamento e da revascularização de feridas (Fig. 1). Só nos últimos anos é que a perturbação do processo de cicatrização da ferida na própria pele foi reconhecida como a principal causa da perturbação da cicatrização da ferida, e a própria cicatrização da ferida foi identificada como outro sistema biológico que é perturbado pelas alterações metabólicas, microvasculares, neurológicas e inflamatórias típicas da diabetes [4].

Como resultado destas descobertas, muita investigação tem sido conduzida com o objectivo principal de restaurar os processos moleculares e celulares na ferida que são necessários para o sucesso da cicatrização da ferida.

Fisiologia da cicatrização de feridas

A lesão tecidual desencadeia uma resposta inflamatória aguda caracterizada pela chegada de neutrófilos, macrófagos e mastócitos. Estas células produzem citoquinas inflamatórias e factores de crescimento que coordenam a cicatrização de feridas. A cicatrização de feridas sem complicações requer uma interacção sequencial e auto-limitada entre células citocino-imunes para obter uma resposta imunitária adequada necessária para a depuração bacteriana, ruptura organizada dos tecidos e subsequente regeneração dos tecidos.

Inflamação sistémica e local na diabetes

A diabetes melito tipo II caracteriza-se pela resistência à insulina e pela aterosclerose acelerada. A sua causa comum é a inflamação crónica de baixo limiar, que é mantida por vários mediadores celulares, incluindo células imunitárias e adipócitos – incluindo várias citocinas pró-inflamatórias, bem como a Il 1, INF alfa, Il 6. Estes sinais inflamatórios estão significativamente correlacionados com marcadores de resistência à insulina, HbA1c, perfil lipídico, hipertensão e actividade física, que é detectável tanto na diabetes tipo II como na diabetes tipo I. Esta inflamação sistémica está estreitamente correlacionada com a inflamação local, na medida em que concentrações elevadas de glucose estimulam os leucócitos a libertarem mediadores pró-inflamatórios. Isto cria um desequilíbrio distinto de citocinas pró- e anti-inflamatórias, que são libertadas numa ordem não sequencial, levando a uma reparação deficiente dos tecidos e ao enfraquecimento das defesas imunitárias celulares e humorais [4,5].

Para além dos danos crónicos causados pela hiperglicemia, as concentrações agudas elevadas de glucose também provocam uma alteração a nível celular – como tem sido demonstrado repetidamente in vitro, de modo a que uma concentração de glucose tão próxima do normal quanto possível também deve ser visada durante a fase de cicatrização da ferida [6].

Neuropatia e cicatrização de feridas

A neuropatia diabética é uma complicação comum, geralmente de longa duração não reconhecida da doença, caracterizada pela perda progressiva de fibras nervosas somáticas e autonómicas. A neuropatia autónoma resulta em anidrose, que leva a uma regulação neurogénica alterada do fluxo sanguíneo cutâneo, tornando a pele seca e propensa a rachar e fissurar. A neuropatia somática diabética, que ocorre em até 50% dos doentes dependendo da duração da diabetes, é o preditor mais comum e sensível da ulceração do pé. A neuropatia sensorial periférica é o principal responsável pelas amputações do pé (Fig. 2) e aumenta o risco de amputação do pé 1,7 vezes e 36 vezes com um historial de ulceração [7].

Assim, a neuropatia diabética não só provoca o desenvolvimento da ferida do pé, mas a ferida é notada demasiado tarde devido à falta de sensação de dor e é exposta a traumas repetitivos durante um longo período de tempo, reduzindo ainda mais a possibilidade de cicatrização da ferida (Fig.3). (A cicatrização de feridas agudas não é normalmente perturbada em doentes diabéticos).

Atraso no tratamento de infecções

Devido à reduzida expressão da reacção inflamatória no contexto da neuropatia, tanto o paciente como o médico assistente subestimam frequentemente a situação de perigo, uma vez que os sinais clássicos de inflamação estão pouco presentes ou significativamente reduzidos devido à neuropatia autonómica e ao distúrbio microcirculatório. Devido à história, que geralmente dura várias semanas, já ocorreu uma extensa colonização bacteriana ou infecção, não raro com osteomielite pré-existente (Fig. 3). Isto também é frequentemente mal diagnosticado ou confundido com o pé de Charcot devido à redução dos sinais sistémicos e locais de inflamação ao longo do tempo [8].

Alívio insuficiente da pressão

Outro problema de cicatrização de feridas na neuropatia existente é o alívio insuficiente da pressão. Embora alguma forma de alívio da pressão seja normalmente procurada na síndrome do pé diabético, em muitos casos isto não é útil e pode até ser contraproducente e causar o desenvolvimento de úlceras de pressão adicionais, como no caso de um molde de gesso mal ajustado ou um encaixe de sapato cuja adequação não tenha sido verificada através da medição dinâmica da pressão. Tal como antes, mais de metade de todas as feridas com cicatrização deficiente são provavelmente causadas por tratamento de infecção inadequado, falta de desbridamento regular e alívio de pressão inadequado [9].

Equipa interdisciplinar e educação do paciente

Devido aos muitos problemas associados às feridas do pé diabético e às consequências de grande alcance para as pessoas afectadas, é urgentemente recomendado o cuidado numa equipa interdisciplinar. Neste contexto, é frequentemente muito mais fácil coordenar de forma óptima a terapia de factores que podem actualmente ser influenciados, tais como circulação, tratamento de infecções, desbridamento e alívio de pressão, e assim conseguir melhores taxas de cura. Um factor importante é a elevada taxa de recorrência e, por conseguinte, a intervenção mais promissora para a síndrome do pé diabético em 2018 continua a ser a prevenção primária e secundária [10].

Perspectivas

Todas as tentativas de intervir na cicatrização da ferida perturbada com substâncias locais têm sido, até agora, largamente infrutíferas. Uma combinação de factores de crescimento e imunopeptídeos poderia ser significativamente mais eficaz do que as monossubstâncias utilizadas até agora. Também aqui permanece o problema da rápida degradação por proteases no ambiente da ferida. Outra abordagem teórica é a aplicação de substâncias à base de proteínas introduzidas na ferida por vectores virais e terapia genética [4]. No entanto, até os primeiros resultados estarem disponíveis, a maioria dos pacientes com feridas diabéticas tem a melhor hipótese de cura nas mãos de uma equipa interdisciplinar.

Mensagens Take-Home

A cicatrização de feridas em pacientes diabéticos é um problema que aumenta constantemente de frequência, causa enormes custos e ainda está largamente por resolver.
A investigação dos últimos anos mostra perturbações profundas a nível molecular (neuropeptídeo/eixo imune) que vão além dos factores anteriormente conhecidos de microcirculação, carga de pressão e defesa prejudicada contra infecções.
As equipas interdisciplinares têm as maiores taxas de sucesso, mas 30% de todas as úlceras só curam após a amputação e 30% não curam de todo (11).
O DFS está apenas em remissão, as taxas de recaídas são elevadas, é necessário um acompanhamento próximo ao longo da vida dos doentes em risco (prevenção primária e secundária).
As substâncias locais destinadas a melhorar a cicatrização de feridas com problemas têm sido até agora sem sucesso demonstrável; o desbridamento, o tratamento de infecções sistémicas e os cuidados com feridas húmidas continuam a ser os factores mais importantes para o sucesso da terapia de feridas.

Literatura:

Centres For Disease Control And Prevention, et al: National diabetes statistics report: estimates of diabetes and its burden in the United States, 2014. Atlanta, GA: US Department of Health and Human Services, 2014.
Prompers L, et al.: Alta prevalência de isquemia, infecção e comorbidade grave em doentes com doença do pé diabético na Europa: resultados de base do estudo Eurodiale. Diabetologia 2007; 50: 18-25.
Skrepnek GH: Health Care Service e resultados entre um número estimado de 6,7 milhões de casos de diabetes com pé diabéticos em ambulatório. Diabetes Care 2017; dc162189 (Epub ahead of print)
Pradhan L, et al: Inflammation and neuropeptides: the connection in diabetic wound healing. Revisões de peritos em medicina molecular 2009; 11.
Ridker PM, et al: Antiinflamatory Therapy with Canakinumab for Atherosclerotic Disease (ensaio de Cantos). NEJM 2017; 377(12): 1119.
Wong Siu L, et al: A diabetes prepara os neutrófilos para sofrer uma NETose, o que prejudica a cicatrização das feridas. Nature medicine 2015; 21(7): 815.
Volmer-Thole M, et al: Neuropathy and Diabetic Foot. Int. J. Mol. Sci. 2016; 17: 917.
Lipsky BA, et al: Sociedade de Doenças Infecciosas da América. 2012 Infectious Diseases Society of America guia de prática clínica para o diagnóstico e tratamento das infecções do pé diabético. Clin Infect Dis 2012; 54: e132-e173.
Bus SA, et al: Intervenções de calçado e descarga para prevenir e curar úlceras do pé e reduzir a pressão plantar em pacientes com diabetes: uma revisão sistemática. Diabetes Metab Res Rev 2016; 32(1): 99-118.
Amstrong DG, et al: Úlceras do pé diabético e a sua recorrência. N Engl J Med 2017; 376: 2367-2375.
Armstrong DG, Harkless LB: Resultados dos cuidados preventivos numa clínica especializada em pés diabéticos. J Foot Ankle Surg 1998; 37: 460-466.