Terapia à medida para flutuações motoras

No Congresso EAN 2022, um simpósio satélite Bial discutiu opções de tratamento para as flutuações motoras e apresentou novos dados sobre a farmacocinética da levodopa em combinação com o opicapone inibidor COMT.

As complicações motoras são comuns em pessoas com a doença de Parkinson. É feita uma distinção entre flutuações motoras (MF) e discinesias. “As flutuações são mais comuns em pessoas que têm a doença há muito tempo e que estão em tratamento há muitos anos”, explicou a Professora Susan Fox, Directora do Departamento de Neurologia, Universidade de Toronto (Canadá), “mas também podem afectar pessoas com Parkinson precoce”. Num estudo de doentes com DP com uma duração média de doença de 3,3 anos (DP precoce), 25% já tinham MF, o que estava associado a uma pior qualidade de vida.¹.

MF ocorrem devido ao efeito pulsátil da levodopa (LD). Para prevenir ao máximo o MF, a dose de LD deve ser mantida o mais baixa possível e a duração da acção deve ser o mais longa possível(estimulação dopaminérgica contínua, CDS⁾². Estudos demonstraram que o início da terapia com estimulação dos receptores de dopamina de acção prolongada resulta em menos MF do que o tratamento ^apenas com ^LD3. “Contudo, os agonistas da dopamina não são o todo e o fim de tudo”, disse o Professor Fox. “Por um lado, existe o risco de efeitos secundários e, por outro, o benefício em termos de perturbações do movimento é menor do que com a levodopa”.

Levodopa continua a ser o padrão de ouro

O Prof. Angelo Antonini, Chefe do Departamento de Doenças e Transtornos do Movimento de Parkinson, Clínica Neurológica, Hospital Universitário de Pádua (Itália), apresentou um inquérito da empresa Bial no qual cerca de 800 especialistas europeus em doenças do movimento foram questionados sobre a sua gestão do MF. 80% optaram por uma mudança na administração do LD, 20% pela adição de outro medicamento.⁴. A razão pela qual a decisão da maioria não é a melhor está relacionada com a fisiologia da ^{libertação de dopamina2}. Na DP avançada, quase não há capacidade de armazenamento de dopamina, e os picos resp. As profundidades dos níveis de plasma LD levam mais rapidamente a discinesias e tempos OFF. Isto tem consequências para a terapia:

• Aumentar a dose de LD (por exemplo, de 100 para 150 mg de 6 em 6 horas) é desfavorável porque os picos do nível de plasma e o risco de discinesia são aumentados.
• Aumentar a frequência da administração de LD (por exemplo, de 100 mg a cada 6 horas para cada 4 horas) é desfavorável porque o problema dos picos de nível de plasma permanece e a influência das refeições nos níveis de LD torna-se ^{mais forte5}.

O objectivo de um CDS deve ser, portanto, evitar níveis de plasma LD muito baixos e muito altos, reduzindo assim a duração em OFF, por um lado, e evitando as discinesias desencadeadas por níveis elevados de plasma, por ^outro6. O estudo STRIDE-PD também tinha mostrado que as complicações motoras e as discinesias não estavam associadas à duração da terapia de LD, mas sim a uma duração mais longa da doença e a ^doses mais elevadas ^{de LD7}. Isto deve ser evitado, se possível.

Vantagens do Opicapone ^(Ongentys®)

Joaquim Ferreira, Director do Laboratório de Farmacologia Clínica da Universidade de Lisboa (Portugal), forneceu informações sobre medicamentos que podem optimizar o efeito da LD: Inibidores de Dopa decarboxilase (inibidores DDC: carbidopa, benserazida), inibidores de catecol-O-metiltransferase (inibidores COMT: tolcapona, entacapona, opicapona) e inibidores de monoamina oxidase B (inibidores MAO-B: selegilina, rasagilina, safinamida⁾⁸. Com a adição de um DDC e um inibidor COMT ao LD (dupla inibição), pode ser ^alcançada uma redução na variabilidade do plasma de ^30-50%9. A dupla inibição também permite uma redução na dose de LD e, portanto, o risco de MF.

Num estudo aberto fase II (203-trial), 24 pacientes PD a tomar 500 mg LD e 125 mg de carbidopa (LD/CD) diariamente em cinco doses foram divididos em dois grupos: Um grupo recebeu 400/100 mg LD/CD mais 50 mg/d opicapone em cinco doses, o outro grupo recebeu 400/100 mg LD/CD mais 50 mg/d opicapone em quatro ^doses10. Quando tomado em quatro doses, o nível de plasma baixou, reduzindo a duração dos tempos de OFF, mas também houve um ligeiro aumento dos picos de nível de plasma. Quando tomados em cinco doses, os níveis plasmáticos baixos também foram elevados, mas, além disso, os picos de nível plasmático foram mais baixos do que quando tomados quatro vezes por dia, o que pode ser uma vantagem em termos de risco MF [BOX]. Em comparação com a terapia sem opicapone, a adição de opicapone com redução simultânea de 100 mg/d LD / CD e quatro vezes a ingestão diária diminuiu o índice de flutuação do nível plasmático LD, e a biodisponibilidade (área sob a curva, AUC) de LD aumentou em 27%. “É exactamente isto que queremos como clínicos”, explicou o Prof. Ferreira.

Os resultados clínicos foram ainda melhores com a adição de opicapone com uma redução de 100 mg/d LD / CD e cinco vezes a ingestão diária. Em comparação com a terapia sem opicapone, o índice de flutuação dos níveis plasmáticos LD foi reduzido em 40% e a biodisponibilidade LD (AUC) foi aumentada em 29%. “Os resultados farmacocinéticos e clínicos indicam que a dosagem de cinco vezes por dia é benéfica para os doentes”, disse o orador.

Para testar estes resultados, o estudo prospectivo de fase IV ADOPTION está actualmente em curso: Cerca de 100 pacientes com três a quatro vezes por dia de terapia LD e um tempo OFF de 1-5 horas diárias recebem um opicapone adicional de 50 mg/d ou um ^inibidor adicional ^de 100 mg/d LD / ^DDC11.

Ongentys ^® (Opicapone) 50 mg de cápsulas duras. Opicapone é uma catecol-O-metiltransferase periférica, selectiva e reversível (COMT). Indicações: Ongentys é utilizado como terapia adicional aos inibidores de levodopa/DOPA decarboxilase (DDCI) em doentes adultos com doença de Parkinson com flutuações motoras de fim de dose que não estabilizam com estas combinações. Dosagem/aplicação: A dose recomendada de opicapone é de 50 mg uma vez por dia ao deitar, a ser tomada pelo menos uma hora antes ou depois dos medicamentos combinados com levodopa. O opicapone aumenta os efeitos da levodopa. Portanto, é frequentemente necessário um ajuste da dosagem de levodopa nos primeiros dias para as primeiras semanas após o início do tratamento com Opicapone. Não é necessário ajuste de dose em pacientes idosos. Não é necessário ajuste da dose em doentes com insuficiência renal, uma vez que o opicapone não é excretado pelo rim. O uso de Ongentys não é recomendado para pacientes com disfunção hepática (Child-Pugh classe A, B, C) ou na presença de cirrose hepática. Contra-indicações:feocromocitoma, paraganglioma ou outras neoplasias profiláticas de catecolaminas. História de síndrome neuroléptica maligna e/ou rabdomiólise não traumática. Utilização simultânea com inibidores da monoamina oxidase (inibidores da MAO-A e da MAO-B), excepto os utilizados na doença de Parkinson. Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes. Avisos e precauções: Ajustes da dose da terapia de Parkinson existente: Ongentys deve ser utilizado para além do tratamento com levodopa. Por conseguinte, as precauções que se aplicam ao tratamento com levodopa também devem ser tidas em conta para Ongentys. O opicapone aumenta os efeitos da levodopa. Para reduzir os efeitos secundários dopaminérgicos relacionados com levodopa, é muitas vezes necessário ajustar a dose diária de levodopa, prolongando o intervalo de dosagem e/ou reduzindo a quantidade de levodopa tomada por dose nos primeiros dias para as primeiras semanas após o início do tratamento com Ongentys, dependendo da condição clínica do paciente. Perturbações psiquiátricas: Podem ocorrer anomalias comportamentais no sentido de distúrbios de controlo de impulsos em doentes tratados com agonistas dopaminérgicos e/ou outras substâncias dopaminérgicas. Outros: Foram relatados aumentos de enzimas hepáticas em estudos com inibidores de nitrocatecol-O-metiltransferase (COMT). Em pacientes com anorexia progressiva, astenia e perda de peso num período de tempo relativamente curto, deve ser realizado um exame médico abrangente que inclua o controlo da função hepática. Uma cápsula dura de Ongentys contém 148 mg de lactose e menos de 1 mmol (23 mg) de sódio. Interacções: Influência da Ongentys noutros medicamentos:Medicamentosmetabolizados pela COMT: A opicapona pode interferir com a metabolização de medicamentos contendo um grupo catecol e metabolizados pela COMT, tais como rimiterol, isoprenalina, adrenalina, noradrenalina, dopamina, dopexamina ou dobutamina, levando a um aumento dos efeitos destes medicamentos. Ao utilizar opicapone, recomenda-se uma monitorização cuidadosa dos pacientes tratados com estes medicamentos. Inibidores da monoamina oxidase (inibidores da MAO): A combinação de opicapona com inibidores da MAO pode levar à inibição da maioria das vias metabólicas responsáveis pela metabolização das catecolaminas. É permitido o uso concomitante de opicapone e inibidores da MAO para o tratamento da DP, tais como rasagilina (até 1 mg/dia) e selegilina (até 10 mg/dia numa formulação oral ou 1,25 mg/dia numa formulação de absorção bucal). Não há experiência disponível sobre o uso concomitante de opicapone com o inibidor da MAO-B safinamida. Antidepressivos tricíclicos e inibidores da recaptação de noradrenalina: Há pouca experiência disponível sobre o uso concomitante de opicapone com antidepressivos tricíclicos ou inibidores da recaptação de noradrenalina. Dados in vitro: Em estudos in vitrocom microssomas hepáticos humanos, observou-se uma ligeira inibição de CYP1A2 e CYP2B6. O opicapone inibiu a actividade do CYP2C9. Não se espera qualquer interacção com os transportadores OAT1, OAT3, OATP1B3, OCT1, OCT2, BCRP, P-gp/MDR1, BSEP, MATE1 e MATE2-K. O opicapone é umfraco inibidor de CYP2C8 e OATP1B1 in vitro. Dados in vivo: Repaglinida: é um substrato sensível de CYP2C8 e OATP1B1. Um estudo em voluntários saudáveis mostrou que 50 mg de opicapone em estado estacionário não tiveram qualquer efeito sobre a exposição sistémica à repaglinida. Warfarin: Após administração concomitante de doses múltiplas de 50 mg de Opicapone 1x diariamente e uma dose única de 25 mg de warfarin, o _Cmax de warfarin S e R (substratos de CYP2C9, 3A4 e 1A2) permaneceu inalterado. Influência de outras substâncias na opicapona: Quinidina: Num estudo em voluntários saudáveis, foi demonstrada uma diminuição da exposição sistémica à opicapona de 37% (AUC0-tlast) quando uma dose única de opicapona de 50 mg foi administrada em conjunto (dentro de 1 hora) com uma dose única de quinidina (600 mg). Portanto, é necessária uma atenção especial quando há necessidade de utilizar inibidores de P-gp juntamente com opicapone, uma vez que a sua administração concomitante deve ser evitada. Categoria de distribuição: [B]. Titular da autorização de introdução no mercado: Bial SA, Nyon. Data da informação: Julho de 2020.

Para informações detalhadas, consulte por favor a informação técnica em www.swissmedicinfo.ch.