Terapia actual para a doença de Parkinson

O Levodopa continua a ser o medicamento mais eficaz e melhor tolerado para a doença de Parkinson. No entanto, metade dos pacientes experimentam flutuações de efeito (desgaste, discinesia) após apenas alguns anos. Contramedidas eficazes são a redução dos intervalos de ingestão, a adição de inibidores COMT ou MAO-B ou de agonistas dopaminérgicos. Quando as estratégias de medicação já não conseguem uma cessação satisfatória, os tratamentos baseados em dispositivos são cada vez mais utilizados mais cedo (estimulação profunda do cérebro e tratamento de infusão). A neurorreabilitação é também importante em todas as fases da doença. Foram desenvolvidos protocolos de tratamento específicos através de ensaios controlados aleatorizados e são eficazes. Os desenvolvimentos na investigação de reabilitação mostram que a formação baseada na web (por exemplo, com comprimidos) ou a utilização de ajudas electrónicas (por exemplo, sensores viáveis para superar o congelamento) estão a ganhar importância.

A doença de Parkinson é caracterizada por bradicinesia assimétrica, tremor de repouso e rigor. A causa destes sintomas motores é uma deficiência de dopamina nos gânglios basais, que resulta da perda de neurónios projectados a partir do cérebro médio (substância nigra). Uma boa resposta à terapia dopaminérgica é um critério de apoio importante para o diagnóstico. Este artigo centra-se no tratamento dos sintomas motores. Os importantes problemas não motores são mencionados mas não são tratados em profundidade.

Noções básicas de tratamento de drogas na fase inicial

Os sintomas de Motor Parkinson que levam ao diagnóstico ocorrem quando 50-80% das células que contêm dopamina já pereceram. Ao discutir o tratamento, é importante ter em mente a progressão da doença de Parkinson em três fases:

1. Fase inicial (2-5 anos) quando a terapia oral é descomplicada. Os pacientes são bem ajustados com poucas doses diárias (fase de “lua-de-mel”).
2. Fase intermédia (até 10 anos) na qual ocorrem complicações motoras tais como flutuações de efeito e discinesias. Após 4-6 anos, cerca de 40% dos doentes já estão afectados, no final da fase intermédia 90% [1].
3. Fase tardia (>10 anos), na qual predominam os problemas axiais-motores (instabilidade postural, disartria) e cognitivos.
4. Na fase inicial, a questão é quando começar o tratamento. O critério decisivo é a deficiência na vida quotidiana. O início do tratamento não deve ser atrasado desnecessariamente a fim de evitar flutuações em vigor mais tarde. Isto porque não é a duração do tratamento farmacológico mas sim a duração da doença que é decisiva para o risco de flutuações em vigor. Além disso, os resultados da farmacoterapia oral são melhores na fase inicial. Atrasar o tratamento por mais tempo reduziria esta fase descomplicada do tratamento sem influenciar de forma relevante o risco de complicações motoras. Por outro lado, o tratamento antes de aparecerem sintomas prejudiciais também não se justifica, uma vez que até agora não foi provado qualquer efeito neuroprotector do medicamento.

Levodopa inicial, agonistas dopaminérgicos ou inibidores da MAO-B

O tratamento pode ser iniciado com levodopa, dopamina agonista (pramipexole, ropinirole e rotigotina como remendos) ou, para sintomas ligeiros, um inibidor da MAO-B (selegilina, rasagilina), permanecendo a levodopa o medicamento mais eficaz e melhor tolerado mais de 50 anos após a sua introdução [2]. A levodopa pode atravessar a barreira hemato-encefálica como substância precursora e é convertida em dopamina por células nervosas contendo dopamina. O Levodopa é sempre combinado com um inibidor de descarboxilase (benserazida ou carbidopa) para melhorar a biodisponibilidade e a tolerabilidade. Os agonistas da dopamina mediam o seu efeito através de receptores dopaminérgicos. Os inibidores da MAO-B têm um efeito dopaminérgico ao inibirem a decomposição da dopamina.

A combinação de levodopa desde o início com um inibidor COMT (entacapone), que prolonga a duração da acção da levodopa, não é indicada, como mostrou o estudo STRIDE-PD [3]. O conceito de que esta combinação com uma estimulação dopaminérgica mais contínua reduziria o risco de discinesia não foi confirmado. Pelo contrário, o entacapone aumenta a frequência da discinesia após cerca de 2,5 anos e é, portanto, um factor de risco.

Levodopa é a terapia de escolha, especialmente em pacientes idosos. Quando os pacientes são mais jovens, recomenda-se iniciar o tratamento com agonistas dopaministas porque as flutuações em efeito são menos frequentes do que com levodopa. No entanto, os agonistas da dopamina são menos eficazes e têm mais efeitos secundários. Nos pacientes mais jovens, deve ser dada especial atenção às perturbações de controlo de impulsos, tais como a dependência da Internet e a hipersexualidade. Se o tratamento com agonistas dopaministas não for suficientemente bem sucedido, a levodopa deve ser adicionada ou deve ser considerada uma mudança para este medicamento [4]. O risco de complicações motoras pode ser reduzido ao tentar manter a dose de levodopa abaixo de 400 mg [5]. Se houver distonia precoce dos pés, o controlo com levodopa pode ser difícil. Mesmo que os problemas não motores (nomeadamente a depressão) dominem, os agonistas da dopamina têm uma vantagem sobre a levodopa.

Noções básicas de estratégias de drogas em fases avançadas

Após alguns anos, a maioria dos doentes está dependente da levodopa. Embora bem eficazes, as complicações motoras são o principal problema na fase avançada da doença (após 10 anos em 90% dos pacientes). A flutuação do desgaste é explicada fisiopatologicamente pela degeneração dos neurónios nigrostriatais que contêm dopamina, que perdem a sua função tampão e, portanto, a capacidade de equilibrar as flutuações plasmáticas da levodopa. O efeito da levodopa torna-se dependente da sua farmacocinética. As discinesias são provavelmente devidas a uma supersensibilidade dos receptores de dopamina causada por deficiência crónica de dopamina. A razão mais importante para as complicações motoras é portanto a duração da doença e não a duração do tratamento. Num estudo clínico comparativo, por exemplo, foi demonstrado que as flutuações de desgaste ocorreram após uma média de quase seis anos de duração da doença, independentemente de a levodopa já ter sido utilizada durante vários anos (coorte italiana) ou apenas com um atraso de alguns meses (coorte na zona subsaariana) [6]. Outros factores de risco de complicações motoras incluem a idade jovem no início, a dose diária de levodopa e o sexo feminino [5].

Há uma série de estratégias de medicamentos para minimizar as flutuações de desgaste e as discinesias. Um instrumento importante são os protocolos de Parkinson, que o próprio paciente ou uma pessoa atenciosa (por exemplo, uma enfermeira treinada) preenche. Mostram a relação temporal dos tempos de consumo de medicamentos com fases de estados fora de uso ou discinesias. Com esta informação, os intervalos de dosagem da levodopa podem ser especificamente reduzidos em caso de flutuações de desgaste e as discinesias podem ser aliviadas através da redução da dose. Para além do fraccionamento mais forte, são também possíveis combinações com inibidores COMT e MAO-B, que prolongam o efeito da levodopa. Deve ser dada atenção ao aumento das discinesias, pois estas nem sempre podem ser controladas através da redução da dose de levodopa. A adição de agonistas dopaminérgicos incl. A amantadina, que também tem efeitos anti-cinéticos, é outra estratégia comum.

Novos desenvolvimentos: Safinamida ^(Xadago®) e IPX066 ^(Numient®)

Entre os novos desenvolvimentos, o inibidor selectivo e reversível da MAO-B safinamida e o medicamento L-dopa retardador IPX066 devem ser aqui apresentados.

A safinamida tem tanto um efeito dopaminérgico (inibição da MAO-B) como um efeito não dopaminérgico (inibição da libertação estimulada de glutamato). Esta última poderia ter um efeito antidescinético. Safinamida prolongou-se significativamente no tempo (aproximadamente 1 h) sem aumentar as incómodas discinesias na fase média a tardia da DP, num ensaio controlado aleatório [7]. As doses eram de 50 e 100 mg. Devido à longa meia-vida (20-30 hrs), uma vez por dia é suficiente. A idade média dos pacientes era de 60 anos e todos estavam em tratamento com levodopa. Os efeitos secundários e as taxas de descontinuação não foram diferentes dos do placebo. O principal desfecho da redução da discinesia não foi atingido. Contudo, uma análise post-hoc mostrou que em doentes mais gravemente afectados, pelo menos para a dose mais elevada de 100 mg há um efeito antidiscinético.

Safinamida ^(Xadago®) foi aprovada na Suíça no final do ano passado como terapia adicional à levodopa. Se a safinamida também é tolerável em doentes mais velhos (>75 anos) e mais vulneráveis (por exemplo, com demência) será testada num estudo de observação não-intervencional em curso.

Embora a levodopa (combinada com inibidores de descarboxilase) seja o tratamento mais eficaz, as complicações motoras são um problema relevante após apenas alguns anos, devido à curta meia-vida de 1,5 horas. A resposta motora torna-se mais curta e menos previsível à medida que avança. Nos anos 90, foram desenvolvidas preparações retardadoras ^(Sinemet® CR e ^Madopar® DR), mas estas não se revelaram bem sucedidas no que diz respeito a complicações motoras. Pelo contrário, a absorção e o efeito motor das preparações de libertação prolongada é ainda mais duvidosa. As preparações retardadas podem mesmo promover a discinesia se se acumularem no estômago e forem depois libertadas em excesso (muitas vezes à tarde).

Por conseguinte, foi desenvolvida uma nova preparação de levodopa, IPX066, cujas cápsulas combinam o componente rápido com uma libertação sustentada. A aprovação da UE foi concedida no final do ano passado sob o nome de marca ^Numient®. A aprovação é baseada em três estudos da fase III [8]. No ensaio APEX-PD, que incluiu doentes com DP em fase inicial, IPX066 melhorou significativamente a função ADL em comparação com placebo em todas as doses (145, 245 e 390 mg, três vezes por dia) (UPDRS II), os sintomas motores (UPDRS III) e qualidade de vida (PDQ39). Em pacientes com DP avançada e flutuações em efeito, IPX066 prolonga o tempo sem discinesias disruptivas numa média de uma hora em comparação com a preparação padrão (ADVANCE-PD, Design Paralelo) e em 1,4 horas em comparação com a combinação de levodopa e entacapone (ASCEND-PD, Cross Over Design).

Tratamentos assistidos por aparelhagem para complicações motoras

Apesar do ajustamento da medicação oral, as complicações motoras tornam-se difíceis de controlar no curso. Se o ajustamento satisfatório já não for possível, tratamentos assistidos por dispositivos, tais como a estimulação cerebral profunda (THS) e tratamentos de infusão com duodopa ou apomorfina, devem ser avaliados numa fase precoce. THS e Duodopa demonstraram melhorar a qualidade de vida em comparação com a melhor terapia oral possível. Por conseguinte, estas terapias são aqui discutidas com mais pormenor.

Estimulação profunda do cérebro

Desde a sua introdução na década de 1980, mais de 100 000 pacientes foram tratados com THS em todo o mundo. THS é um procedimento estereotáxico em que os núcleos dos gânglios basais (principalmente o núcleo subthalâmico ou globus pallidus) são inibidos por impulsos eléctricos. Os eléctrodos inseridos são ligados às baterias através de cabos subcutâneos, que são normalmente inseridos na região subclavicular. O risco de cirurgia é baixo (cerca de 1% para infecções e hemorragias).

Uma boa selecção de doentes é crucial para o sucesso da THS. Um pré-requisito importante é que o paciente responda bem à levodopa, o que é preditivo do efeito da THS. Assim, os pacientes mais jovens beneficiam particularmente bem, enquanto os pacientes com problemas axiais-motores (instabilidade postural) ou cognitivos não são adequados. O estudo Earlystim mostrou que a THS anterior (isto é, após 7,5 anos em média em vez de mais de 10 anos como em estudos anteriores) não só reduz significativamente as flutuações de efeito, mas também melhora significativamente a qualidade de vida em cerca de 25% em comparação com a melhor terapia oral [9]. É também interessante notar que os pacientes com a pior posição inicial em termos de qualidade de vida são os que mais beneficiam [10]. O resultado do estudo Earlystim também é digno de nota porque o tratamento medicamentoso ainda pode normalmente ser bem ajustado em fases iniciais da doença. Em pacientes mais jovens (<60 anos), recomenda-se portanto a avaliação da THS logo três anos após o início das complicações motoras. Contudo, o pré-requisito básico para a indicação de THS continua a ser que as complicações motoras não possam ser satisfatoriamente ajustadas com terapia oral, ou seja, que sejam refractárias à terapia.  

Tratamento de infusão com Duodopa

Se as condições para THS forem desfavoráveis, o tratamento de infusão com Duodopa é uma boa alternativa. O Duodopa foi introduzido na Escandinávia no início dos anos 90. Sabia-se desde cedo que o tratamento de infusão com levodopa leva a uma melhoria nas flutuações de efeito através de níveis plasmáticos mais estáveis. Contudo, este tratamento exigia doses intravenosas não práticas de até dois litros por dia devido à fraca solubilidade da levodopa.

A principal inovação da Duodopa é que a levodopa pode ser 20 vezes mais concentrada na forma de gel. Além disso, pode ser continuamente administrado directamente no local de absorção (jejuno proximal) através de um tubo de PEG. Num estudo bem controlado (desenho de boneco duplo), já foi demonstrada uma melhoria significativa das complicações motoras e da qualidade de vida numa pequena população de doentes (n = 66) [11]. Para além da administração contínua através de uma bomba, o efeito do tratamento de infusão com Duodopa também se baseia em contornar a passagem gástrica. O esvaziamento gástrico irregular é parcialmente responsável pelas flutuações em vigor durante a terapia oral.

O Duodopa é adequado para pacientes com doenças avançadas que são idosos e que já têm alguns défices cognitivos e instabilidade postural com risco de quedas. Tal como no THS, o cenário oral deve ser refractário à terapia. As complicações periprocedurais são relativamente comuns (por exemplo, problema de ferida ou dor no estoma), mas na sua maioria passivas e benignas [11]. Em casos raros (cerca de 2%), pode ocorrer peritonite. É por isso importante que o tratamento Duodopa seja realizado por uma equipa interdisciplinar experiente de neurologistas e gastroenterologistas.

Um efeito secundário comum da Duodopa é a polineuropatia. Um estudo prospectivo recentemente publicado que mede as velocidades de condução nervosa mostrou que a incidência de polineuropatias sintomáticas foi de quase 20% durante um período de observação de dois anos [12]. Fisiopatologicamente, suspeita-se de uma deficiência vitamínica induzida por levodopa (ácido fólico, deficiência de vitamina B6/B12) devido à associação com metabolitos aumentados (homocisteína), razão pela qual estas vitaminas devem ser determinadas. A monitorização com os neurográficos também é útil. Recomenda-se a substituição de ácido fólico e vitamina B12 em caso de valores baixos. Se o tratamento preventivo também é indicado não foi esclarecido [13]. As polineuropatias raramente forçam uma interrupção da terapia, a menos que ocorram de uma forma igualmente aguda como na síndrome de Guillain-Barré. O trabalho de equipa interdisciplinar com a enfermeira de Parkinson é também crucial para o sucesso do tratamento Duodopa. Ela instrui os pacientes e os seus familiares no manuseamento da bomba. Isto também evita problemas técnicos tais como deslocamentos ou bloqueios de sondas.

Princípios e objectivos da neurorreabilitação

No decurso da doença, as pessoas com doença de Parkinson são cada vez mais confrontadas com limitações na mobilidade, equilíbrio, postura, marcha e capacidades motoras finas, o que torna mais difícil lidar com a vida quotidiana. A perturbação das actividades diárias (por exemplo, vestir-se, preparar uma refeição, etc.) também reduz a qualidade de vida. Especialmente os problemas axiais e motores finos dificilmente respondem às terapias farmacológicas e são o foco da neuroreabilitação [14].

A fisioterapia desempenha um papel essencial em todas as fases da doença. Um dos principais objectivos é aprender estratégias de movimento que permitam às pessoas afectadas lidar mais facilmente com a vida quotidiana. Estudos bem controlados têm provado a eficácia da fisioterapia. Isto também levou ao desenvolvimento de directrizes normalizadas [15]. É bem possível que a fisioterapia também tenha uma influência benéfica sobre o processo da doença. Por exemplo, foi recentemente demonstrado que a actividade física leve (6 horas por semana, por exemplo, a pé para o trabalho, tarefas domésticas, etc.) pode reduzir o risco de desenvolvimento da doença de Parkinson em mais de 40% [16].

Formação de Amplitude

Um problema motor central na doença de Parkinson é a regulação perturbada da amplitude. O comprimento dos passos é encurtado, sendo assim o principal responsável pela desaceleração ao caminhar. A cadência de passos em si é normal ou pode mesmo ser aumentada. Foi desenvolvido um novo conceito para a terapia, o Lee Silverman Voice Therapy BIG (LSVT BIG). Esta é uma formação de amplitude padronizada com 16 unidades terapêuticas ao longo de quatro semanas [17,18]. De acordo com a última directriz da Sociedade Alemã de Neurologia, o tratamento é recomendado para a doença de Parkinson. Na terapia LSVT BIG, as pessoas com doença de Parkinson aprendem a aumentar especificamente a amplitude de movimento (por exemplo, a duração dos passos) e assim melhorar a desaceleração do movimento. É uma terapia de alta dose que é particularmente eficaz para os pacientes nas fases iniciais da doença. A dosagem exacta da fisioterapia deve ser ajustada individualmente. Um ensaio recentemente publicado, grande e controlado aleatoriamente, analisou a dosagem demasiado baixa (4 unidades durante 8 semanas), que não é eficaz nas fases iniciais da doença [19].

Programas de exercícios em casa

O objectivo da neuroreabilitação é também aconselhar as pessoas afectadas e os seus familiares sobre como manter um estilo de vida activo. Isto inclui programas de exercício em casa que promovem especificamente o equilíbrio, força muscular, mobilidade articular, desempenho aeróbico (por exemplo, jogging, caminhada, marcha rápida) e capacidades motoras finas. Foi demonstrado que as pessoas com a doença de Parkinson podem melhorar significativamente o seu desempenho motor se seguirem um programa de exercício diário em casa, para além da terapia individual. Para incentivar esta auto-formação, as terapias de grupo são muito adequadas (blocos de seis semanas de duas sessões por semana), que também fornecem orientação para a formação individual em casa [20]. Nas fases posteriores da doença, é importante prevenir a inactividade, frequentemente associada ao medo de cair, através do treino da força aeróbica, força muscular e mobilidade articular. A prevenção da morbilidade cardiovascular, que é aumentada em Parkinson devido à imobilidade, é também um foco.

Estratégias de taco de bilhar para superar o congelamento

Um problema central na doença de Parkinson é a interrupção dos movimentos automáticos. Por exemplo, a marcha, que é automatizada em pessoas saudáveis, tem muitas vezes de ser feita propositadamente por pessoas com a doença de Parkinson. Um movimento automático como a marcha requer assim um esforço cognitivo de atenção adicional. Isso é cansativo na vida quotidiana. Quando este controlo cognitivo diminui no decurso da doença, ocorre cada vez mais o chamado congelamento, que são bloqueios motores de curto prazo, tipicamente ao andar. O congelamento ocorre especialmente quando a pessoa muda o programa motor (levantar-se e andar) ou executa vários movimentos ao mesmo tempo (andar e responder à fala). Locais estreitos (portas, elevadores) são também gatilhos frequentes. Na neurorreabilitação, os doentes são ensinados a adoptar estratégias para ajudar a superar o congelamento. O princípio é fazer movimentos propositadamente utilizando estímulos acústicos (contagem alta, metrónomo, música) (Fig. 1A), estímulos visuais (linhas no chão (Fig. 1B) ou estímulos somatossensoriais (impulsos rítmicos através do toque) [14].

Fisioterapia em fases precoces e tardias

Na fase inicial, recomenda-se que a fisioterapia ambulatória seja realizada em blocos (por exemplo, mais de um mês) e de forma mais intensiva (3 a 4 vezes por semana). Isto é possível com uma prescrição para 2×9 sessões. Dentro deste bloco, o paciente aprende vários exercícios de equilíbrio, reforço e alongamento, que também inclui treino de estratégia (com ou sem taco). Ele pode continuar estes exercícios como treino em casa para manter as funções diárias. Se os sintomas piorarem, por exemplo, após seis meses, o bloco de 18 sessões pode ser repetido.

Nas fases posteriores da doença, a prevenção das quedas e da morbilidade cardiopulmonar é frequentemente o foco principal. Por conseguinte, é útil um tratamento fisioterapêutico a longo prazo com uma a duas sessões por semana. Com o aumento da incapacidade e as flutuações em efeito, as estadias de internamento (2-3 semanas) com programas multidisciplinares especificamente adaptados aos pacientes com DP tornam-se frequentemente necessárias. O objectivo é manter a independência em casa, na medida do possível, ou reduzir a necessidade de cuidados com caminhadas adaptadas individualmente e treino de equilíbrio, bem como treino de vida quotidiana. O regime de internamento permite um ajuste de medicação direccionado em caso de flutuações de efeito com a ajuda de protocolos de movimento.

Terapia ocupacional

Na terapia ocupacional, o foco é a reaprendizagem e reaprendizagem orientada de várias actividades diárias. Por exemplo, as dificuldades motoras finas na vida quotidiana são analisadas e tratadas. Através de uma avaliação normalizada, são instruídos exercícios motores finos específicos, que mais tarde também podem ser realizados em casa (Fig. 2).

A terapia ocupacional também esclarece exactamente que estratégias são úteis para se poder organizar melhor a vida quotidiana. São utilizados vários auxiliares, tais como uma tábua de banho, o que facilita a entrada e saída do banho, ou talheres adaptados para cortar melhor a carne. Um papel importante é desempenhado pela terapia ocupacional orientada para o domicílio, que permite uma adaptação óptima das medidas à situação doméstica. As pessoas com doença de Parkinson recebem aconselhamento sobre as estratégias que podem utilizar para melhor atingir os seus objectivos na vida quotidiana, por exemplo, dividindo acções complexas em passos individuais, gestão da pressão do tempo, utilizando os chamados “tacos” (estímulos), etc. Num estudo randomizado e controlado, poderia ser demonstrado que uma vez por semana, a terapia ocupacional orientada para o domicílio durante um período de dez semanas conduz a uma melhoria significativa das funções diárias. [21].

A fonoaudiologia também é importante. Comprovada a sua eficácia, a terapia LSVT LOUD visa melhorar a voz com a prática intensiva de altas doses [22]. A fala é treinada a diferentes níveis por meio de uma hierarquia de exercícios até à conversação livre. O foco está em melhorar a compreensibilidade. Isto é conseguido principalmente por um maior volume quando se fala (“pensar alto/baixo”). O que se aprende é gradualmente transferido para situações de fala diária.

Investigação neurorreabilitativa

O desenvolvimento de testes padronizados e programas terapêuticos para a destreza dos dedos é um dos nossos focos de investigação. Num ensaio aleatório controlado recentemente concluído, conseguimos demonstrar que a formação padronizada de destreza realizada em casa durante quatro semanas melhora as capacidades motoras finas relevantes para a vida quotidiana [23]. No entanto, não houve efeito duradouro da intervenção durante doze semanas (pausa terapêutica). Isto significa que as pessoas com Parkinson devem ser encorajadas a continuar a fazer exercício mesmo depois de o bloqueio terapêutico intensivo de quatro semanas ter terminado.

A utilização de tecnologias de comunicação, tais como comprimidos ou sensores vestíveis, desempenhará um papel cada vez mais importante. Os afectados podem utilizar aplicações (aplicações) baseadas na Internet para resolver várias tarefas motoras e/ou cognitivas. O terapeuta supervisor pode dar feedback online e ajustar progressivamente as tarefas em dificuldade. No nosso centro de Parkinson, estamos actualmente a testar a usabilidade de uma aplicação de destreza (Fig. 3) . Outra aplicação de ajudas técnicas poderia ser os sensores usados nos tornozelos. Estes sensores poderiam detectar episódios de congelamento precocemente e depois accionar uma deixa (acústica, sensorial) para ajudar o paciente a ultrapassar o congelamento. Os pacientes tornar-se-iam mais independentes e menos dependentes da ajuda de uma terceira pessoa.

A utilização da estimulação cerebral não invasiva (estimulação magnética transcraniana repetitiva, rTMS), poderia ser outra opção terapêutica do futuro. Uma meta-análise recentemente publicada mostrou que o rTMS tem um efeito positivo na bradicinesia [24]. No nosso centro de Parkinson, estamos a investigar se o método é também eficaz para tratar os défices motores finos.

Literatura:

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2. Gray R, et al: eficácia a longo prazo dos agonistas dopaministas e inibidores da monoamina oxidase B em comparação com a levodopa como tratamento inicial para a doença de Parkinson (PD MED): um ensaio grande, aberto, pragmático e aleatorizado. Lancet 2014; 384(9949): 1196-1205.
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4. Waldvogel D, et al.: recomendações de 2014 para o tratamento da doença de Parkinson. Grupo de Trabalho da Comissão de Terapia da Sociedade Suíça de Neurologia. Arco Suíço de Neurologia e Psiquiatria 2014; 165(5): 147-151.
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9. Schüpbach WM, et al: Neurostimulation for Parkinson’s disease with early motor complications. N Engl J Med 2013; 368(7): 610-622.
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