Terapia dos carcinomas de esófago - uma visão geral

Os carcinomas de esófago são relativamente raros e representam aproximadamente 1% de todos os tumores malignos a nível mundial. Com base na sua localização, é feita uma distinção entre os tumores cervicais e intratorácicos. Histologicamente, manifestam-se como carcinomas escamosos de células e adenocarcinomas [1]. O carcinoma de células escamosas do esófago é o carcinoma mais comum do esófago a nível mundial e ocorre mais frequentemente na “cintura asiática do cancro do esófago” [2]. Nas nações industrializadas ocidentais, a incidência de adenocarcinomas tem vindo a aumentar de forma constante nas últimas décadas. Entretanto, os adenocarcinomas são aqui responsáveis por 40-50% dos tumores de esófago. O risco de desenvolver cancro do esófago é três a quatro vezes maior para os homens. Na Alemanha, há cerca de 5500 novos casos em homens e 1500 em mulheres todos os anos. Em média, homens e mulheres com a doença têm 67 e 72 anos de idade, respectivamente [3].

Factores e sintomas de risco

Os adenocarcinomas desenvolvem-se geralmente com base na doença de refluxo crónico e a consequente transformação da mucosa em esófago de Barrett [4]. Além disso, o consumo crónico de nicotina, obesidade e acalasia foram identificados como factores de risco [5]. Para carcinomas de células escamosas, o consumo crónico de nicotina e o consumo excessivo de álcool poderiam ser identificados acima de tudo. Contudo, os danos mecânicos devidos a acalasia, lesões ácidas e alcalinas, bem como radioterapia prévia, podem também predispor ao desenvolvimento de carcinoma espinocelular [6].

Os carcinomas precoces são geralmente assintomáticos. Disfagia ou odynophagia, vómitos recorrentes, náuseas, sensação precoce de plenitude, perda de peso, dor torácica e hemorragia ou anemia gastrointestinal ocorrem geralmente apenas em carcinomas localmente avançados [4].

Encenação

A medida mais importante para o diagnóstico primário do carcinoma de esófago é a vídeo-endoscopia de alta resolução [4]. Além de determinar a localização e extensão do tumor e detectar alterações metaplásicas no esófago inferior, pode ser realizada uma biopsia ao mesmo tempo para confirmar o diagnóstico. O ultra-som endoscópico deve ser acrescentado para avaliar melhor a propagação local (Tab. 1-3) [7]. Em carcinoma de esófago recentemente diagnosticado, a tomografia computorizada multidetectores com contraste do tórax cervical e abdómen deve ser realizada como padrão [8]. O PET-CT pode ser realizado em particular em tumores localmente avançados (cT2-4 cN+) para excluir metástases distantes se houver uma intenção potencialmente curativa para a terapia ou se o resultado tiver consequências clínicas [9,10]. Se um tumor localmente avançado estiver em contacto com o sistema traqueobrônquico, o estadiamento deve ser alargado para incluir a broncoscopia flexível [11]. A laparoscopia diagnóstica deve ser realizada para tumores localmente avançados (cT3, cT4) do esófago inferior para excluir metástases peritoneais [12].

Terapia

A decisão de tratamento dos carcinomas do esófago deve ser sempre discutida e tomada numa base interdisciplinar, idealmente no âmbito de uma conferência interdisciplinar sobre tumores. Para além dos factores específicos dos tumores, os factores específicos dos pacientes desempenham também um papel decisivo no processo de tomada de decisão. Existem frequentemente comorbilidades específicas da entidade (cardiovascular, pulmonar, hepática) que podem complicar significativamente a terapia. Mesmo tumores potencialmente ressecáveis podem assim ser funcionalmente inoperacionais [13]. Para além de um estado geral reduzido, os pacientes já têm frequentemente um estado nutricional reduzido [14]. Os cuidados nutricionais dos pacientes devem ser parte integrante dos cuidados interdisciplinares (Fig. 1, 2).

T1a N0 M0 (carcinoma precoce)

A mucosectomia por ressecção endoscópica é considerada o padrão de tratamento do adenocarcinoma pT1 m1-m3 e do carcinoma espinocelular pT1 m1-m2. Para uma avaliação precisa e completa das margens laterais e basais no exame histológico, deve ser realizada uma ressecção em bloco e uma ressecção R0 deve ser destinada a [15]. Em caso de factores de risco como uma ressecção R1 ou uma lesão de Barrett multifocal ou não-ablatável, deve ser realizada uma ressecção cirúrgica. Se um carcinoma espinocelular T1m3 confirmado histologicamente ou um tumor T1b for confirmado após a intervenção, recomenda-se a ressecção cirúrgica com linfadenectomia. No caso de carcinoma G3 confirmado ou na presença de invasão linfática ou venosa ou infiltração submucosa profunda (>500 µm) após ressecção endoscópica, a ressecção cirúrgica deve ser discutida [4].

T1b-T2 N0 M0

O tratamento de escolha nesta fase para os carcinomas torácicos é a ressecção cirúrgica com linfadenectomia. Se a ressecção cirúrgica após a ablação endoscópica de um carcinoma espinocelular T1b sm1-2 for recusada, a radiochemoterapia adjuvante pode ser realizada como alternativa [16]. Se os pacientes não forem elegíveis para ressecção cirúrgica, pode ser realizada radiochemoterapia curativa intencional (RCT). Para carcinomas T2 N0, o neoadjuvant RCT pode ser realizado antes da cirurgia [17].

T3-4 N0/N+ M0

Os carcinomas esofágicos (células escamosas bem como os adenocarcinomas) devem ser tratados a partir de uma fase cT3 e/ou N+ no âmbito de conceitos multimodais. Para além da cirurgia curativa, o neoadjuvant RCT também está disponível [4]. O ensaio CROSS randomizado (n=368 pacientes) foi capaz de mostrar um benefício global de sobrevivência para a TCR pré-operatória tanto para os escamosos como para os adenocarcinomas. A mediana de sobrevivência global foi de 49,4 meses no grupo de pacientes tratados no pré-operatório contra 24,0 meses no grupo de pacientes ressecados apenas (HR 0,66, 95% CI (0,49-0,87), p=0,003) [18]. Os pacientes receberam radiochemoterapia pré-operatória até 41,4 Gy com quimioterapia semanal concomitante composta por carboplatina (AUC 2) e paclitaxel (50 mg/m² KOF) seguida de cirurgia ou cirurgia isolada. O benefício global de sobrevivência foi mais pronunciado no grupo das células escamosas do que no grupo do adenocarcinoma (PECA: 82 vs. 21 meses, FC 0,48, p=0,007; adeno: 43 vs. 27 meses, FC 0,73, p=0,061). Não houve diferença no número de complicações pós-operatórias. As meta-análises confirmaram o benefício da radiochemoterapia neoadjuvante para o escamoso e adenocarcinoma, a partir de uma fase ≥cT3, fazendo da TCR pré-operatória combinada seguida de cirurgia o tratamento de escolha para estes tumores [19,20].

Até agora, não houve indicação de terapia adjuvante após a RCT neoadjuvante e cirurgia. Após a publicação do estudo multicêntrico, fase III aleatorizado CheckMate 577 , esta situação mudou [21]. O estudo investigou se a adição de terapia nivolumab adjuvante após a ressecção R0 na ausência de remissão completa patológica após a TCR pré-operatória pode melhorar a sobrevivência. Foi incluído um total de 794 pacientes que foram aleatorizados para receberem nivolumab ou placebo durante um ano após a cirurgia. O principal desfecho foi a sobrevivência sem doenças. Em mediana, isto foi prolongado por nivolumab de 11 para 22,4 meses (HR 0,69; 95% CI 0,56-0,86, p=0,0003). Ambos os subtipos histológicos beneficiaram igualmente, sendo o efeito mais pronunciado nos carcinomas escamosos celulares do que nos adenocarcinomas (HR 0,61 vs. HR 0,75). Não houve diferença no resultado entre os tumores PD-L1 positivos e PD-L1 negativos. O estudo mostrou também que a imunoterapia era fácil de administrar e que a qualidade de vida dos pacientes não se deteriorava em comparação com o placebo. Neste momento, contudo, ainda faltam dados sobre a sobrevivência global. Uma aprovação para nivolumab em terapia adjuvante foi concedida pela Comissão Europeia de Medicamentos em Setembro de 2021. Uma forte recomendação de tratamento foi também feita pela ASCO para terapia nivolumab adjuvante após radiochemoterapia neoadjuvante e cancro do esófago completamente ressecado sem remissão completa patológica [22].

Após ressecção R1 e falha da radiochemoterapia neoadjuvante, pode ser dada radiochemoterapia pós-operatória para melhorar o controlo local [23].

Os pacientes que são funcionalmente inoperáveis ou cujos tumores são tecnicamente inoperáveis, ou que recusam a cirurgia, devem ser tratados com radiochemoterapia definitiva, independentemente de se tratar de adenocarcinoma ou de carcinoma espinocelular. Relativamente à quimioterapia concomitante à radioterapia, a literatura mostra bons dados para a combinação de carboplatina e paclitaxel, mas alternativamente pode ser utilizada uma combinação de platina e fluoropyrimidina [18,24]. Um artigo francês mostrou recentemente uma eficácia comparável do regime FOLFOX (oxaliplatina + 5-FU) concomitante à radioterapia definitiva em comparação com a quimioterapia concomitante com 5-FU e cisplatina [25]. A radioterapia padrão com quimioterapia concomitante de carboplatina/paclitaxel utilizada na situação pré-operatória parece também ser viável na situação definitiva [26].

Um RCT definitivo deve visar uma dose de radiação de 50,4 Gy. Uma dose superior não melhora o controlo local do tumor nem a sobrevivência global, independentemente do subtipo histológico (escamoso ou adenocarcinoma), de acordo com os dados actuais do ensaio holandês ARTDECO [27].

Para uma cobertura de volume alvo mais conforme e uma melhor protecção dos órgãos em risco (coração, pulmões), a radioterapia deve ser modulada por intensidade (IMRT) [28].

Tumores do esôfago cervical

A terapia padrão para o carcinoma do esófago cervical é a radiochemoterapia definitiva com as especificações de dose acima mencionadas e a terapêutica do sistema. Devido ao aumento das taxas de complicações e perturbações pós-operatórias, a cirurgia não deve ser realizada [29,30].

Cada T, cada N, M1

A primeira escolha na situação metastática é a terapia sistémica, que pode prolongar a sobrevivência do paciente. Contudo, não estão disponíveis estudos de fase III para o carcinoma espinocelular. No entanto, a terapia sistémica é recomendada nas directrizes internacionais [31]. A terapia sistémica deve ser planeada tendo em conta o estado geral, comorbidades, preferência do paciente e toxicidade da terapia. O prognóstico não poderia ser melhorado através da ressecção do tumor primário. Antes do início da terapia sistémica paliativa, a PD-L1 CPS deve ser avaliada como um factor preditivo para a terapia com um inibidor do ponto de controlo imunitário [4]. Na terapia de primeira linha, a quimioterapia deve ser combinada com a imunoterapia [32–34]. Para o carcinoma de células escamosas, a quimioterapia à base de platina/fluoropyrimidina é combinada com pembrolizumab para um CPS ≥10 [4]. Com uma CPS <10, deve ser administrada quimioterapia sistémica paliativa com um derivado de platina em combinação com 5-FU ou taxano [4]. Nos adenocarcinomas, o estatuto HER2 deve ser determinado em adição ao PD-L1 CPS [4]. A terapia do sistema inclui terapia com platina/fluoropyrimidina numa combinação de duas/três drogas para CPS <5 e estado HER2 negativo. Com um PD-L1 CPS ≥5 para nivolumab ou ≥10 para pembrolizumab, a combinação é com um derivado de platina e fluoropyrimidina [4]. Se Her2 estiver sobreexpressa (IHC3+, IHC2+, FISH+), o trastuzumab é adicionado à terapia de primeira linha [35]. A radioterapia percutânea ou braquiterapia para terapia sistémica pode ser considerada se estiverem presentes sintomas locais (hemorragia, estenose, compressão) [36]. A implantação endoscópica de stents metálicos pode ser realizada para alívio rápido da disfagia, embora a radioterapia percutânea simultânea após a implantação de stents metálicos deva ser evitada, uma vez que está associada a uma maior taxa de complicações [31,37].

Mensagens Take-Home

Padrão de tratamento para adenocarcinoma T1 m1-m3 e carcinoma espinocelular T1 m1-m2: mucosectomia por ressecção endoscópica. Em caso de factores de risco (incluindo R1, lesões de Barrett não-ablatáveis) ◊ ressecção cirúrgica.
Melhoria do prognóstico através do tratamento de carcinomas de esófago localmente avançados no âmbito de conceitos de terapia multimodal (neoadjuvante RCTx + cirurgia).
Em células escamosas e adenocarcinoma do esófago após radiochemoterapia neoadjuvante e ressecção completa (R0) sem remissão completa patológica → imunoterapia consolidativa independentemente do estatuto PD-L1.
Para carcinoma espinocelular metastático distante: quimioterapia à base de platina, em primeira linha também em combinação com inibidores de pontos de controlo (PD-L1 CPS ≥10).
Para adenocarcinomas metastáticos distantes: quimioterapia combinada com imunoterapia (PD-L1 CPS ≥5) ou positividade HER-2. [Trastuzumab]
Em caso de radioterapia em neoadjuvante, intenção definitiva ou paliativa: dispensa de implantação de stent metálico.

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