Terapia em transição: Inovação através da biologia

Nos casos graves resistentes ao tratamento, vedolizumab, um representante biológico de uma nova classe de substâncias, está agora disponível para além dos medicamentos convencionais padrão e anti-TNFα. Várias avaliações de diferentes formas de terapia de um ponto de vista clínico e económico de saúde chegaram a resultados empolgantes. O ensaio VARSITY foi a primeira comparação frente a frente de biólogos de primeira linha.

A colite ulcerosa e a doença de Crohn são duas formas de doença inflamatória crónica do intestino (IBD), referida como Síndrome do Colón Irritável (SII). A doença pode ocorrer em qualquer idade, mas a maioria das pessoas afectadas encontra-se na faixa etária dos 20-40 anos. Os sintomas variam entre indivíduos e vão desde dores abdominais leves a sintomas de cólicas e numerosos episódios de diarreia. A figura 1 lista os sintomas que têm maior impacto na qualidade de vida de acordo com um estudo exploratório (inquérito UC-LIFE, n=436).

O curso da DII é tipicamente de recaída, fases com baixa actividade da doença podem ser seguidas por recaídas graves. Para controlar os sintomas e melhorar a qualidade de vida, os pacientes necessitam frequentemente de tratamento vitalício. A etiologia do IBD ainda não é totalmente compreendida; assume-se que existe uma estrutura multifactorial e uma disposição genética. A inflamação crónica no intestino é devida a uma desregulação do sistema imunitário.

Terapêuticamente, o foco está em conter a inflamação para aliviar os sintomas e reduzir o número de recaídas. A remissão clínica é o objectivo principal do tratamento, mas também pode ser possível conseguir a cura da mucosa (“remissão profunda”) ou a cura histológica (“cura intestinal”) [1]. A cura da mucosa demonstrou ser um factor prognóstico favorável [2].

Terapia convencional posta à prova

O estudo COCOS (“Course and Costs of Conventional Therapies in Patients with Inflammatory Bowel Disease”) investigou o tratamento e os custos dos pacientes não tratados com produtos biológicos [3,7]. O foco foi uma análise da situação dos cuidados de saúde de pacientes biológicos ingénuos com a doença de Crohn e colite ulcerativa com base em dados do mundo real, bem como a identificação de pacientes com sinais de actividade da doença e necessidade de uma escalada terapêutica.

A amostra incluiu dados de doentes das caixas de seguro de saúde estatutárias com doença de Crohn e colite ulcerativa de gravidade pelo menos moderada (≥1 prescrição de um corticosteróide sistémico ou budesonida oral ou um imunossupressor e sem prescrição biológica dois anos antes ou um ano depois da data de indexação). O período de seguimento foi de pelo menos 12 meses. Foi demonstrado que mais de um terço dos doentes com IBD sem biologia tinham actividade patológica, diz o PD Dr. Bernd Bokemeyer, Minden (D). A actividade da doença foi definida como a presença de pelo menos uma das seguintes condições durante o período de seguimento: (a) ≥2 prescrições de corticosteróides sistémicos, (b) ≥2 prescrições de budesonida oral (sensibilidade para ambos: ≥3); (c) ≥1 Cirurgia relacionada com CED; (d) ≥7 dias de hospitalização relacionada com o IBD [3].

Além disso, a análise mostrou que uma grande proporção de pacientes recebe apenas esteróides e que os pacientes sob os cuidados de especialistas são tratados com maior frequência com imunossupressores. Dos 9471 doentes com IBD não tratados com produtos biológicos, mais de 44% foram identificados como necessitando de um aumento do tratamento aos 12 meses de seguimento [3]. Os pacientes com necessidade de escalada terapêutica tiveram uma terapia mais frequente com esteróides durante o curso. Assim, entre os doentes que necessitaram de uma escalada terapêutica, 69,9% receberam apenas corticosteróides durante o acompanhamento e apenas 7,1% receberam um imunossupressor convencional. Os doentes tratados com corticosteróides apenas tiveram menos visitas a um especialista em comparação com os doentes que receberam um imunossupressor. Os pacientes com necessidade de escalada terapêutica resultaram em custos mais elevados em comparação com pacientes sem necessidade de escalada terapêutica. Outra conclusão do estudo COCOS foi que os gastroenterologistas deveriam estar mais envolvidos nos cuidados aos doentes para uma qualidade de tratamento óptima.

Primeira comparação frente-a-frente de biologia de primeira linha

A PD Dra. Irina Blumenstein, Klinikum der Johann-Wolfgang Universität, Frankfurt am Main, apresentou dados dos estudos da VARSITY [4]. VARSITY é a primeira comparação cabeça a cabeça de vedolizumab e adalimumab em doentes com colite ulcerativa activa moderada a grave. O ensaio de fase IIIb, duplo-cego e controlado activamente, em concepção de dupla figura, envolveu 330 centros de estudo em 37 países [5]. Os pacientes (n=769) foram aleatorizados 1:1 para receberem o antagonista de integração intestinal vedolizumab i.v. ^(Entyvio®, Takeda) mais placebo s.c. ou o antagonista adalimumab s.c. mais placebo i.v. TNFα. Outro critério de inclusão foi a falta de resposta à terapia convencional. 25% tinham sido pré-tratados com um antagonista TNFα.

Os resultados da terapia de apoio VARSITY com vedolizumab como uma biologia de primeira linha. Além disso, todos os produtos biológicos aprovados demonstraram ser eficazes em comparação com placebo. Em doentes biológicos, infliximab e vedolizumabe tiveram melhor desempenho em termos de remissão clínica e cura da mucosa. O Vedolizumab mostrou a mais baixa taxa de eventos adversos graves e infecções. A remissão clínica como ponto final primário foi definida como ≤2 pontos na pontuação total do Mayo ou nenhum dos subscritores >1 ponto na semana 52. Um número significativamente maior de doentes atingiu este ponto final na condição vedolizumab em comparação com a condição adalimumab (31,3% vs. 22,5%) (Fig. 2). Houve também uma superioridade significativa no ponto final secundário (cura da mucosa, definida como ≤1 ponto na subsecção endoscópica de Mayo na semana 52) com vedolizumab (39,7% vs 27,7%).

O perfil de eficácia e segurança do vedolizumab de estudos anteriores foi confirmado. Foi observado um acontecimento adverso num total de 62,7% dos pacientes, e em 69,2% no grupo adalimumab. A taxa de infecção ajustada à exposição foi de 33,5% com vedolizumab vs. 43,5% com adalimumab.

Os resultados do estudo VARSITY confirmam os resultados de uma meta-análise sobre a eficácia do vedolizumabe na prática diária em doentes com DII [6]. Na semana 14 do tratamento, 32% dos doentes com colite ulcerosa e 30% dos doentes com doença de Crohn estavam em remissão, em comparação com 46% e 30%, respectivamente, no 12º mês após a linha de base. 30%. As taxas de remissão sem corticosteróides em doentes com colite ulcerosa eram de 26% na semana 14 e 42% a um ano. Para a doença de Crohn, estas taxas eram de 25% e 31%. Ocorreu um acontecimento adverso grave em 9%. Os autores concluem que estes dados apoiam o perfil de risco a longo prazo do vedolizumab [6].

Algoritmo terapêutico num relance

O tratamento da colite depende da gravidade dos sintomas e dos focos inflamatórios no intestino. Na colite ulcerosa leve, as preparações de ácido 5-aminosalicílico são frequentemente utilizadas inicialmente (por exemplo mesalazina ou sulfasalazina), possivelmente também corticosteróides. O foco aqui é a redução da inflamação. Após a inflamação aguda ter diminuído, são geralmente prescritos preparados 5-ASA como terapia de manutenção para reduzir o risco de um novo surto. Em doentes com uma forma de colite ulcerosa caracterizada por recidivas frequentes ou em caso de doença muito activa, podem também ser prescritos imunossupressores como azatioprina ou 6-mercaptopurina [8]. Se houver um episódio muito activo e agressivo de colite ulcerosa, poderá ser necessário utilizar corticosteróides intravenosos. Se isto não proporcionar alívio, outros imunossupressores, como a ciclosporina, podem ser experimentados. Para uma forma grave de colite ulcerosa, são também utilizados hoje em dia produtos biológicos como o infliximab, adalimumab, golimumab e vedolizumab.

Na doença de Crohn, o tratamento depende de quão severamente o intestino é afectado e que parte do intestino é afectada. Na presença de focos inflamatórios activos, os corticosteróides são normalmente utilizados para aliviar os sintomas agudos. Para inflamações leves, preparações de ácido 5-aminosalicílico, tais como mesalazina ou sulfassalazina também podem ser prescritas [8]. O uso de imunossupressores como azatioprina, 6-mercaptopurina ou metotrexato só é recomendado para formas mais agressivas da doença de Crohn. Se não houver resposta à terapia medicamentosa convencional, estão disponíveis produtos biológicos como adalimumab, certolizumab, infliximab ou vedolizumab.

Vedolizumab para resistência ao tratamento

A classe de substância dos inibidores anti-TNFα revolucionou a terapia da DII. A eficácia e segurança do adalimumabe na colite ulcerativa activa moderada a grave foi demonstrada nos estudos ULTRA 1 e 2. Para o golimumab, existem dados positivos a longo prazo para esta indicação do estudo de extensão PURSUIT [12]. Para a doença de Crohn, dos antagonistas TNFα, adalimumab e infliximab estão disponíveis.

No entanto, há doentes com falta de resposta, eficácia decrescente ou intolerância aos anticorpos TNFα. Para estes, o anticorpo anti-integrina vedolizumab é uma alternativa [9]. Este agente, que teve um bom desempenho no estudo HEAD-to-HEAD VARSITY, foi aprovado na Suíça desde 2015 para a colite ulcerativa activa moderada a grave e doença de Crohn em casos de resposta insuficiente ou intolerância à terapia convencional ou inibidor TNFα [8]. É selectivo e liga-se ao α4β7-integração de outras células sanguíneas, impedindo-as de desencadear uma resposta inflamatória no tecido intestinal.

Fonte: DGIM Wiesbaden (D)

Literatura:

Hirschmann K, Hoffmann JC: Drug Therapy 2018; 36: 286-292. www.aerztekammer-bw.de/10aerzte/20fortbildung/20praxis/88arzneimitteltherapie/1809.pdf
Walsh A, Palmer R, Travis S: Cura da mucosa como alvo de terapia para a doença inflamatória do cólon e métodos para marcar a actividade da doença. Gastrointest Endosc Clin J Am 2014; 24: 367-378.
Bokemeyer B: Escalada de cuidados e terapia na IBD com biólogos: Quem? Quando? Com o quê? Como?, apresentação de slides PD Dr. Bernd Bokemeyer, Minden (D), Industry Symposium, DGIM 6 de Maio de 2019, Wiesbaden.
Blumenstein I: Cuidados e escalada terapêutica no IBD com biólogos: Quem? Quando? Com o quê? Como?, apresentação de slides PD Dra. Irina Blumenstein, Klinikum der Johann-Wolfgang Universität, Frankfurt am Main, DGIM 6 de Maio de 2019, Wiesbaden.
Schreiber S, et al: J Crohns Colitis 2019; 13 (Suplemento 1): S612-613 (Resumo OP34)
Schreiber S, et al.: Systematic review with meta-analysis: real-world effectiveness and safety of vedolizumab in patients with inflammatory intestel disease. J Gastroenterol 2018; 53 (9): 1048-1064.
Bokemeyer B: Análise de dados reais sobre a actividade da doença em doentes com doença inflamatória intestinal sem terapia biológica – estudo COCOS. Z Gastroenterol 2019; 57(09): e204. DOI: 10.1055/s-0039-1695155.
IBDnet: Rede Suíça de Investigação e Comunicação sobre a Doença Inflamatória do Colón, www.ibdnet.ch
Scribano ML: Vedolizumab para a doença inflamatória intestinal: de ensaios controlados aleatórios a provas da vida real. Mundo J Gastroenterol. 2018; 24(23): 2457-2467.
Carpio D: Percepção da carga da doença e satisfação do tratamento em doentes com colite ulcerosa de clínicas ambulatoriais em Espanha: inquérito UC-LIFE. Eur J Gastroenterol Hepatol 2016; 28: 1056-1064.
Hanauer S, et al: Rapid Changes in Laboratory Parameters and Early Response to Adalimumab: A Pooled Analysis From Patients With Ulcerative Colitis in Two Clinical Trials. Journal of Crohns and Colitis, 13(9): 1227-1233.
Reinisch W: Long-term Benefit of Golimumab for Patients with Moderately-to-Severely Active Ulcerative Colitis: Results from the PURSUIT-Maintenance Extension. J Crohns Colitis 2018. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjy079. [Epub ahead of print].