Terapia inovadora de salvamento para DLBCL avançado

O linfoma difuso de grandes células B é a forma mais comum de linfoma não-Hodgkin. Se não forem tratadas, as acumulações de células linfoma dificultam a função dos órgãos afectados e levam à morte dos doentes em poucos meses. A estratégia de tratamento depende da fase da doença e do curso até agora seguido, bem como das características gerais do paciente. Para adultos com DLBCL recaída ou refractária que não são elegíveis para transplante de células estaminais hematopoiéticas, um conjugado anti-corpo-droga está disponível como opção de tratamento adicional desde o ano passado.

Na Suíça, cerca de 1500 pessoas são diagnosticadas com linfoma não-Hodgkin (NHL) todos os anos [1]. A frequência aumenta de forma relacionada com a idade e é de aproximadamente 2-3 por 100.000 habitantes no grupo etário dos 30 anos, enquanto que é de 70-120 por 100.000 habitantes no grupo etário dos 80 anos. Histologicamente, a NHL está dividida nos linfomas de células B mais comuns e nos linfomas de células T menos comuns. A etiologia da NHL é desconhecida, mas há indicações de uma ligação com doenças virais (por exemplo, vírus Epstein-Barr, VIH, hepatite B, hepatite C). Bactérias como a Helicobacter pylori também aumentam o risco de linfoma. Dado que o linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) progride rapidamente e espalha células linfoma no organismo mesmo nas fases iniciais da doença, este é um dos linfomas agressivos [2,3]. A classificação REAL é utilizada para definir linfomentidades de acordo com marcadores morfológicos, clínicos, imunofenotípicos e genéticos moleculares [3,4].

Classificação diagnóstica de acordo com os critérios de Lugano

Clinicamente, a doença manifesta-se normalmente como linfadenopatia rapidamente progressiva, manifestações extranodais e sintomas gerais [6]. Geralmente, os gânglios linfáticos aumentados não são dolorosos, em contraste com os gânglios tenros que ocorrem frequentemente com infecções virais. Se houver resultados palpatórios positivos de gânglios linfáticos superficiais aumentados em conjunto com testes laboratoriais patológicos (por exemplo, contagem anormal de leucócitos e desidrogenase láctica patológica [LDH]- valor), a suspeita pode ser confirmada por um exame ultra-sonográfico dos gânglios linfáticos superficiais ou por uma tomografia computorizada (CT) [3]. Estes dois métodos de imagem são também bem adequados para a biopsia dos gânglios linfáticos visados, desde que não seja efectuada qualquer ressecção dos gânglios linfáticos. Posteriormente, outros diagnósticos são efectuados principalmente através de procedimentos de imagem transversais, em particular o [18F]FDG-PET/CT. O PET/CT substituiu em grande medida a TC com contraste como medida recomendada e está firmemente ancorado em directrizes clínicas, tais como a classificação de Lugano da ICML (Conferência Internacional sobre Linfoma Maligno) [3,7,8].

A imagem não só é importante no diagnóstico dos linfonodos patológicos e das manifestações orgânicas dos linfomas de Hodgkin e não-Hodgkin, mas também desempenha um papel importante no curso da doença e nos cuidados de seguimento (caixa) [9]. DLBCL é atribuída a uma fase da doença (fases I a IV) de acordo com a classificação Ann-Arbor (Tab. 1) [10,11]. A partir de um gânglio linfático, as células malignas podem migrar através dos vasos linfáticos para os gânglios linfáticos vizinhos e continuar a multiplicar-se aí. Só em fases posteriores do curso da doença é que as células DLBCL invadem o sistema sanguíneo e podem então também afectar órgãos não linfáticos.

O grupo de trabalho “Linfomas Agressivos” da Aliança Alemã para o Linfoma publicou uma brochura revista sobre linfoma difuso de grandes células B, sob a liderança do Prof. Björn Chapuy, Charité Universitätsmedizin Berlin.

Este está disponível para download gratuito para médicos e doentes em https://lymphome.de [5].

Tratamento adicional com conjugado anti-corpo-fármaco

Se não for tratado, o DLBCL é rapidamente fatal, pelo que o diagnóstico é uma indicação para iniciar a terapia. A intenção da terapia é principalmente curativa, mesmo em pacientes de idade avançada e/ou com comorbidade. O padrão de tratamento é a quimioterapia R-CHOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, prednisona). Contudo, cerca de 40% dos doentes têm doenças refractárias ou recorrentes [6]. Para estes, o conjugado anti-corpo polatuzumab vedotina (Polivy®) tem estado disponível desde o ano passado. Trata-se de um anticorpo contra CD79b, uma subunidade do receptor da célula B, ligado ao inibidor de mitose monometil auristatina E. Em combinação com bendamustina e rituximab, o polatuzumab vedotina é indicado para o tratamento de adultos com DLBCL recidivante ou refractário que não são elegíveis para transplante de células estaminais hematopoiéticas [12].

PFS e OS superiores no braço de estudo com polatuzumab vedotin

A aprovação do Polivy® é baseada no estudo aleatório de fase aberta Ib/II GO29365 [13–15]. O estudo comparou a eficácia, segurança e tolerabilidade da polatuzumab vedotina como adição à bendamustina mais rituximab (BR) apenas com BR. O estudo incluiu uma coorte aleatória de pacientes com DLBCL pré-tratado que não eram elegíveis para transplante de células estaminais hematopoiéticas autólogas e tinham tido uma doença recaída ou refratária após pelo menos um regime de quimioterapia sistémica anterior. Entre os 80 pacientes aleatorizados para tratamento com Polivy mais BR (n=40) ou apenas BR (n=40), a idade média foi de 69 anos (intervalo: 30-86 anos). 98% dos pacientes não tinham especificado de outra forma (NOS) DLBCL. No total, 48% dos pacientes tinham ABC (célula B activada) DLBCL e 40% tinham GCB (centro germinal tipo célula B) DLBCL.

Os participantes do estudo aleatório 1:1 receberam ou Polivy® plus BR ou BR sozinho durante seis ciclos de 21 dias [9] (caixa). O ponto final primário do estudo foi a taxa de resposta completa (CR) no final do tratamento (6-8 semanas após o 1º dia do 6º ciclo de tratamento ou do último tratamento do estudo). Isto foi avaliado pelo PET-CT por um Comité de Revisão Independente (IRC). Os resultados mostram que 40% dos pacientes tratados com Polivy® plus BR obtiveram uma resposta completa (n=16/40), o que significa que não foram detectadas células cancerosas na altura do estudo, em comparação com 17,5% (n=7/40) tratados apenas com BR. Além disso, foi alcançada uma sobrevivência mediana sem progressão (PFS) de 7,6 meses no braço de estudo com polatuzumab vedotina como suplemento em comparação com 2,0 meses no braço de controlo (95% CI: 6,0-17,0 e 95% CI: 1,5-3,7, respectivamente). A sobrevivência média global (OS) foi de 12,4 meses nos participantes tratados com polatuzumab vedotina mais BR contra 4,7 meses no braço de controlo.

Literatura:

Kantonsspital Wintertur, www.ksw.ch/gesundheitsthemen/lymphsystem/non-hodgkin-lymphom-nhl/, (último acesso 03.03.2022)
Malignant Lymphoma Competence Network,https://lymphome.de/diffus-grosszelliges-b-zell-lymphom (última vez que se acedeu a 03.03.2022)
Mayerhöfer ME, Haug A: Imagem híbrida em linfoma. Radiologista 2020; 60: 376-385.
Harris NL, et al: Uma classificação europeia-americana revista das neoplasias linfóides: uma proposta do Grupo Internacional de Estudo do Linfoma. Sangue 1994; 84: 1361-1392.
“Novo: Brochura sobre “Linfoma difuso de grandes células B (DLBCL)” com estratégias de tratamento actuais”, Informationsdienst Wissenschaft, 05.01.2022; https://nachrichten.idw-online.de (última edição obtida em 03.03.2022)
Siegmund-Schultze N: Linfoma difuso avançado de grandes células B: a polatuzumab vedotina prolonga a sobrevivência sem progressão no cenário de primeira linha. Dtsch Arztebl 2022; 119(5): A-190/B-157
Cheson BD, et al: Recomendações para avaliação inicial, encenação, e avaliação da resposta do linfoma Hodgkin e não-Hodgkin: a classificação de Lugano. J Clin Oncol 2014; 32: 3059-3068.
Barrington SF, et al: Role of imaging in the staging and response assessment of lymphoma: consensus of the International Conference on Malignant Lymphomas Imaging Working Group. J Clin Oncol 2014; 32: 3048-3058.
Tumour Centre Upper Austria, Medical Guideline, (último acesso 03.03.2022)
Onkopedia, www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/diffuses-grosszelliges-b-zell-lymphom/@@guideline/html/index.html
Lister TA, et al: Relatório de uma comissão convocada para discutir a avaliação e o estadiamento dos doentes com a doença de Hodgkin: Cotswolds Meeting. J Clin Oncol 1989; 7: 1630-1636.
Swissmedicinfo: Informação sobre produtos medicinais, www.swissmedicinfo.ch (último acesso 03.03.2022)
Sehn L, et al: Polatuzumab Vedotin Plus Bendamustine e Rituximab em Relapsed/Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma: Resultados Actualizados de um Estudo Randomizado de Fase Ib/II e Resultados Preliminares de uma Extensão de Um Braço. ASH Dezembro 2020 Abstract #3020 e Poster
Agência Europeia de Medicamentos (EMA), Informação sobre o produto: Polivy® www.ema.europa.eu/en (acedido pela última vez em 03.03.2022)
“Swissmedic concedeu autorização de comercialização da Roche’s Polivy para pacientes com linfoma agressivo pré-tratado”, Roche, 20.07.2021
Revisão da ADC. O que são conjugados antifármacos? https://adcreview.com/adc-university/adcs-101/antibody-drug-conjugates-adcs (última chamada 03.03.2022)