Terapia locorregional da axila: uma visão geral das recomendações actuais

A dissecção axilar desempenha um papel importante na terapia do carcinoma da mama. Pode reduzir a taxa de recidivas locais e permite uma encenação precisa, mas também está associada a efeitos indesejáveis. Com o uso crescente da radioterapia, avanços técnico-cirúrgicos e uma mudança para uma indicação mais restritiva, muita coisa aconteceu nos últimos anos – e mais mudanças estão mesmo ao virar da esquina.

A dissecção axilar desempenha um papel importante na terapia do carcinoma da mama. Pode reduzir a taxa de recidivas locais e permite uma encenação precisa, mas também está associada a efeitos indesejáveis. Em particular, existe um risco significativo de desenvolvimento de linfedema ou movimento restrito dos ombros. Uma avaliação cuidadosa dos riscos e benefícios é, portanto, indispensável. Com o uso crescente da radioterapia, avanços técnico-cirúrgicos e uma mudança para uma indicação mais restritiva, muita coisa aconteceu nos últimos anos – e mais mudanças estão mesmo ao virar da esquina.

Um olhar para trás

Embora a dissecção axilar fosse o padrão de cuidados para todos os doentes com cancro da mama até 1990, desde então tem havido uma marcada desescalada da terapia locorregional. A introdução da biopsia do gânglio linfático sentinela nos anos 90 provou ser um marco a este respeito. Hoje em dia, a dissecção axilar ainda é recomendada para pacientes que mostram clinicamente envolvimento de gânglios linfáticos (cN+) e se submetem a cirurgia primária ou para pacientes com remissão incompleta de metástases dos gânglios linfáticos sob quimioterapia neoadjuvante. Outras indicações para a dissecção da axila são uma fase localmente avançada do tumor ou gânglios linfáticos sentinela afectados em caso de mastectomia, se não for realizada radioterapia da axila como adjuvante.

Este curso poderá continuar num futuro próximo. Entre outras coisas, isto levanta a questão de saber se o estadiamento cirúrgico utilizando gânglios linfáticos sentinela pode mesmo ser dispensado no caso do estádio clínico N0. Estudos em curso estão também a investigar uma indicação ainda mais restrita para a dissecção axilar no cancro da mama com aceno positivo. Por exemplo, pode dispensar-se uma dissecção após a quimioterapia neoadjuvante, mesmo no caso de tumor residual?

A terapia certa para o paciente certo

Tendo em conta estes desenvolvimentos, a selecção de doentes está no centro da gestão locorregional óptima do carcinoma da mama. Dados a longo prazo de grandes estudos mostram de forma impressionante que a cirurgia da axila no caso de um gânglio linfático de sentinela positivo evita apenas algumas recidivas. Por exemplo, tanto no ensaio IBCSG 23-01 como no ensaio ACOSOG Z0011, foram observadas taxas de recorrência axilar inferiores a 1% aos dez anos em doentes com cancro da mama com estado linfonodal sentinela positivo quando foi realizada a dissecção axilar. Com menos de 2%, as taxas de recorrência foram apenas ligeiramente superiores sem tratamento local adicional da axila [1,2]. Um gânglio linfático sentinela positivo por si só não é de modo algum suficiente para a decisão de terapia locorregional e a selecção de candidatos adequados deve ser mais diferenciada (visão geral 1) .

Com os avanços técnicos em radioterapia, pode agora ser classificado como semelhante em eficácia à intervenção cirúrgica, pelo menos no cenário sem pré-tratamento sistémico [3]. No estudo EORTC AMAROS, que incluiu 1425 doentes com cancro da mama com resultados positivos de sentinela, a taxa de recorrência axilar após dez anos foi de 0,9% após a dissecção, em comparação com 1,8% após a radiação [3]. Mesmo que não tenha sido possível provar estatisticamente a equivalência dos dois métodos, estes números provam a eficácia clinicamente elevada da radioterapia. Se for necessário tratamento adicional da axila, ambos os métodos – radiação ou cirurgia – podem ser utilizados dependendo da situação inicial individual.

A doença residual após a quimioterapia neoadjuvante é um caso especial a este respeito. Se a persistência do envolvimento dos gânglios linfáticos for detectada pelo exame dos gânglios linfáticos sentinela, ainda não é claro se a radioterapia da axila é suficiente. Esta questão está actualmente a ser investigada no ensaio da Aliança A011202, com resultados iniciais esperados dentro de alguns anos (NCT01901094). Não aleatorizados, mas não menos interessantes são os resultados de uma análise actual do mundo real, que mostra que a radioterapia da axila só após biopsia do gânglio linfático sentinela já está a ser utilizada em vez da dissecção axilar para tumores resistentes à quimioterapia [4]. Isto com uma sobrevivência global de 5 anos de 71% após a radiação, em comparação com 77% após a dissecação e a radiação axilar. Na análise, a cirurgia dos gânglios linfáticos foi assim estatisticamente superior apenas à radiação. Só nos subgrupos com tumores luminosos A ou B com apenas um gânglio linfático afectado é que ambos os procedimentos tiveram o mesmo desempenho. Devido ao desenho do estudo, os resultados devem ser interpretados com cautela, mas avisar contra o abandono demasiado ligeiro da dissecção axilar em casos resistentes à quimioterapia.

Foco no cN+ tumores

O envolvimento dos gânglios linfáticos clínicos é agora considerado uma indicação clara para a dissecção axilar. Mas a decisão de operar é realmente tão clara, ou o tratamento locorregional, incluindo o estadiamento cirúrgico, também pode ser dispensado em pacientes do cN+ sob certas condições? Esta questão preocupa oncologistas e cirurgiões há já bastante tempo. Uma meta-análise recente que incluiu 13 estudos com um total de 2380 doentes investigou a possibilidade de contornar a remoção dos gânglios linfáticos sentinela após a terapia sistémica neoadjuvante utilizando métodos de imagem [5]. Infelizmente, nem o ultra-som ou a RM, nem o PET-CT parecem ser capazes de avaliar de forma fiável a resposta axilar ao tratamento sistémico. Enquanto a sensibilidade da sonografia era de 65% e a da ressonância magnética de 60%, a PET-CT teve um desempenho ainda pior com uma sensibilidade de apenas 38%. Assim, nesta fase, o exame patológico da via de drenagem linfática ainda é necessário para tomar decisões de tratamento importantes.

Através do exame do gânglio linfático sentinela, em contraste com as imagens, pode ser feita uma declaração fiável sobre se as metástases do gânglio linfático axilar responderam à terapia neoadjuvante, pelo que uma dissecção é muito provavelmente desnecessária. Para evitar resultados negativos falsos, é importante que pelo menos três gânglios linfáticos sejam analisados e que sejam utilizados traçadores duplicados [6]. Já existem outros métodos que podem ser utilizados para aumentar ainda mais a sensibilidade do exame dos gânglios linfáticos após a terapia sistémica. Vale a pena mencionar neste momento a MARI ( M arking the A gânglio linfático xilar com R adioactiva I odina)e o procedimentode Dissecação Axilar Dirigida (TAD). Ambos se baseiam na marcação de gânglios linfáticos com metástases confirmadas por biopsia. Enquanto no procedimento MARI apenas o gânglio linfático marcado é removido selectivamente e examinado após terapia sistémica neoadjuvante, no procedimento TAD é também realizada uma biopsia do gânglio linfático sentinela [7,8]. Embora a utilização destes métodos ainda não esteja amplamente estabelecida, em estudos a taxa de falsos resultados negativos poderia ser reduzida para 7% pelo procedimento MARI e para 2-4% pelo TAD [6]. No estudo clínico prospectivo SenTa, no qual participaram 50 centros alemães, estes resultados foram largamente confirmados [9]. No entanto, foi demonstrado que o clipe de marcação só foi correctamente identificado e removido em pouco menos de 87% dos casos. Isto poderia ter consequências desagradáveis, não só para o paciente. Afinal, nenhum médico quer deixar para trás um gânglio linfático que tenha sido afectado pelo cancro e que esteja mesmo marcado.

O exame dos gânglios linfáticos sentinela após a terapia do sistema neoadjuvante é agora utilizado na prática clínica diária. A questão a ser respondida aqui é se é justificável renunciar à dissecção axilar em caso de estado linfonodal negativo e, inicialmente, acenar com a cabeça com tumores positivos. De facto, dados recentes sugerem que a dissecação neste caso não confere um benefício de sobrevivência, nem a taxa de recorrência axilar é mais elevada sem dissecação axilar [10,11]. Mesmo que se esteja a fazer cada vez mais investigação para esclarecer esta questão, não é possível fazer uma declaração clara neste momento. Demasiados factores – por exemplo, o significado da radioterapia local – permanecem pouco claros. Globalmente, a influência da radiação parece ser cada vez mais importante e a dos falsos resultados negativos do exame do gânglio linfático sentinela surpreendentemente pequena. Há portanto muito a sugerir que a indicação de dissecação axilar poderia tornar-se ainda mais estreita num futuro próximo.

cN0: O papel do gânglio linfático sentinela

O tratamento dos carcinomas da mama na fase cN0 poderia em breve prescindir completamente da cirurgia da axila. Vários estudos realizados nos últimos anos demonstraram que o tratamento locorregional em casos de cN0 com um ou dois gânglios linfáticos positivos no exame sentinela não tem qualquer efeito na sobrevivência global ou na taxa de recidiva local [3,12–14]. Existe agora um consenso de que qualquer intervenção cirúrgica da axila pode ser dispensada se certas condições forem satisfeitas (visão geral 2) . No entanto, a importância da biopsia dos gânglios linfáticos sentinela para a escolha da terapia não deve ser subestimada. Isto porque as decisões relativas aos tratamentos adjuvantes do cancro da mama são frequentemente baseadas no estado histológico dos gânglios linfáticos. A importância deste papel e a existência de alternativas menos invasivas para uma encenação fiável é actualmente objecto de uma investigação animada. Há também a questão de saber se o conhecimento sobre biologia tumoral ou biomarcadores é suficiente para tomar outras decisões de tratamento.

Operar, mas como?

Se existe uma indicação para a dissecção axilar, a questão do procedimento exacto surge cada vez mais com o advento de novos procedimentos. As abordagens à medida visam reduzir a morbilidade associada ao tratamento e aumentar a eficiência. O ensaio TAXIS fase III está actualmente em curso para avaliar o conceito clínico de Cirurgia Axilar à Medida (TAS). Durante este procedimento, os achados palpáveis e os gânglios linfáticos sentinela são removidos. Opcionalmente, também pode ser realizada uma extirpação da metástase dos gânglios linfáticos marcados sob imagem. A isto segue-se a radioterapia regional. Em comparação com a dissecção axilar, o procedimento de cirurgia axilar focalizada é menos invasivo. Pretende-se reduzir selectivamente a infestação de tumores para que a doença possa ser combatida eficazmente por radiação após a cirurgia. Num estudo de viabilidade já concluído, a TAS removeu uma mediana de cinco gânglios linfáticos, enquanto que a dissecção axilar removeu uma mediana de 14 gânglios linfáticos adicionais. Resta saber se a cirurgia axilar focalizada pode estabelecer-se como uma opção menos radical e competir com a dissecção axilar em termos de eficácia. Uma primeira análise dos dados está prevista para 2030.

Mensagens Take-Home

A indicação para a terapia locorregional da axila está actualmente a mudar. Existem claras tendências para intervenções cirúrgicas menos radicais. Isto aplica-se com ou sem o envolvimento de gânglios linfáticos clinicamente visíveis.
Um pré-requisito para o melhor tratamento possível é a selecção adequada do paciente. Uma avaliação cuidadosa dos riscos e benefícios é essencial para conseguir um controlo óptimo do tumor, por um lado, e para minimizar a morbidade associada à terapia, por outro.
O papel da radioterapia para a gestão locorregional depende da respectiva fase do tumor e não está actualmente totalmente esclarecido.
Há evidências de que a dissecção axilar pode ser superior à radioterapia por doença residual após terapia neoadjuvante, mesmo que a radioterapia por si só já seja realizada na prática.
Actualmente, não existem alternativas validadas à biopsia invasiva do gânglio linfático sentinela. Este continua, portanto, a ser o padrão de ouro para a preparação de tumores. No caso de cancro da mama precoce, um procedimento sentinela pode ser dispensado sob certas condições.
Abordagens cirúrgicas à medida tais como aCirurgia Axilar à Medida (TAS) estão a ser cada vez mais utilizadas para tentar desenvolver alternativas menos radicais à dissecção axilar. O seu valor clínico está a ser testado no ensaio TAXIS em curso.

Literatura:

Giuliano AE, et al: Effect of Axillary Dissection vs No Axillary Dissection on 10-Year Overall Survival Among Women With Invasive Breast Cancer and Sentinel Node Metastasis: The ACOSOG Z0011 (Alliance) Randomized Clinical Trial. JAMA. 2017; 318(10): 918-926.
Galimberti V, et al: dissecção axilar versus nenhuma dissecção axilar em doentes com cancro da mama e micrometástases de nó sentinela (IBCSG 23-01): 10 anos de seguimento de um ensaio aleatório e controlado de fase 3. Lancet Oncol. 2018; 19(10): 1385-1393.
Apresentação por Rutgers E: Radioterapia ou cirurgia da axila após um nó sentinela positivo em doentes com cancro da mama: 10 anos de seguimento dos resultados do ensaio EORTC AMAROS. San Antonio Breast Cancer Symposium, 6 de Dezembro de 2018, San Antonio, Texas, EUA.
Almahariq MF, et al: A omissão de uma Dissecção do Nódulo Linfático Axilar está associada à Sobrevivência Inferior em Pacientes com Doença Nodal Residual após Quimioterapia Neoadjuvante. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics. 2020; 108(3): S152-S3.
Samiei S, et al: Diagnostic Performance of Noninvasive Imaging for Assessment of Axillary Response After Neoadjuvant Systemic Therapy in Clinically Node-positive Breast Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis. Ann Surg. 2021; 273(4): 694-700.
Simons JM, et al: Diagnostic Accuracy of Different Surgical Procedures for Axillary Staging After Neoadjuvant Systemic Therapy in Node-positive Breast Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis. Ann Surg. 2019; 269(3): 432-442.
Donker M, et al: Marcação de gânglios linfáticos axilares com sementes de iodo radioactivo para estadiamento axilar após tratamento sistémico neoadjuvante em doentes com cancro da mama: o procedimento MARI. Ann Surg. 2015; 261(2): 378-382.
Caudle AS, et al: Melhoria da Avaliação Axilar após Terapia Neoadjuvante para Pacientes com Cancro da Mama Nodo-Positivo Utilizando a Avaliação Selectiva de Nós Clipados: Implementação da Dissecção Axilar Dirigida. J Clin Oncol. 2016; 34(10): 1072-1078.
Kuemmel S, et al: A Prospective, Multicenter Registry Study to Evaluate the Clinical Feasibility of Targeted Axillary Dissection (TAD) in Node-Positive Breast Cancer Patients. Ann Surg. 2020. DOI: 10.1097/SLA.00000000004572. Epub antes da impressão.
Wong SM, et al: Oncologic Safety of Sentinel Lymph Node Biopsy Alone After Neoadjuvant Chemotherapy for Breast Cancer. Ann Surg Oncol. 2021; 28(5): 2621-2629.
Galimberti V, et al: Biopsia do nó sentinela após tratamento neoadjuvante no cancro da mama: seguimento de cinco anos de pacientes com doença clinicamente nodo-negativa ou nodo-positiva antes do tratamento. Eur J Surg Oncol. 2016; 42(3): 361-368.
Giuliano AE, et al: Recidiva locoregional após dissecção de gânglios linfáticos sentinela com ou sem dissecção axilar em doentes com metástases de gânglios linfáticos sentinela: o ensaio aleatório do American College of Surgeons Oncology Group Z0011. Ann Surg. 2010; 252(3): 426-32; discussão 32-33.
Giuliano AE, et al: Recurrence Locoregional Recurrence After Sentinel Lymph Node Dissection With or Without Axillary Dissection in Patients With Sentinel Lymph Node Metastases: Long-term Follow-up From the American College of Surgeons Oncology Group (Alliance) ACOSOG Z0011 Randomized Trial. Ann Surg. 2016; 264(3): 413-420.
Donker M, et al: Radioterapia ou cirurgia da axila após um nó sentinela positivo no cancro da mama (EORTC 10981-22023 AMAROS): um ensaio aleatório, multicêntrico, aberto, fase 3 de não-inferioridade. Lancet Oncol. 2014; 15(12): 1303-1310.