A nova era da imunoterapia chegou com sucesso no tratamento de todos os carcinomas metastáticos/localmente avançados do esófago e do estômago . As recentes aprovações de inibidores do ponto de controlo imunitário (ICI) enriquecem o panorama terapêutico em quase todas as linhas terapêuticas. Existe uma variedade crescente de ICIs que visam diversos antigénios moleculares de tumores e células imunitárias: Anti-PD-1, anti-PD-L1 e anti-CTLA-4.
A imunoterapia estabeleceu-se agora no panorama terapêutico dos carcinomas metastáticos/locais do esófago e do estômago. Já após radiochemoterapia e cirurgia de carcinomas adeno- ou escamosos do esófago, a terapia adjuvante com nivolumabe podia ser estabelecida em doentes com tumor residual vital no ressecado, independentemente da pontuação de positividade combinada (SPCC), e prolongar a sobrevivência sem doença, mostrou o Prof. Markus Möhler, MD, Mainz (D). Em geral, pembrolizumab, nivolumab, camrelizumab, sintilimab e toripalimab foram capazes de prolongar a sobrevivência em ensaios de fase III com quimioterapia paliativa. No tratamento de segunda linha do carcinoma espinocelular do esófago, o nivolumabe foi aprovado com base na sobrevivência prolongada em comparação com a quimioterapia – tal como o tislelizumabe.
Novos padrões de terapia de primeira linha
Com base em CHECKMATE-649, a combinação de nivolumab e quimioterapia no tratamento de primeira linha de pacientes com PD-L1 (proteína 1 da morte celular programada) – positivos com cancro gastroesofágico transitório avançado (GEJC), cancro do esófago (CE) e cancro gástrico (GC) foi aprovada na Europa para pacientes com PD-L1 CPS ≥5 e independentemente da pontuação PD-L1 nos EUA e Taiwan. Com base na aprovação para o ensaio KEYNOTE-590, os pacientes com GEJC avançado e CE qualificam-se para a combinação de pembrolizumab mais quimioterapia na Europa (CPS ≥10) e nos EUA. A utilização do inibidor PD-L1 avelumab na terapia de manutenção após quimioterapia de primeira linha por indução foi investigada no nosso ensaio JAVELIN Gastric 100. O benefício OS superior alcançado não foi alcançado e a duração da resposta não pôde ser prolongada. No entanto, uma análise exploratória de subgrupos com o anticorpo 22C3 mostrou um sinal promissor da terapia ICI como manutenção.
Pacientes com doença oligometastática
A doença oligo-metastática pode ser vista como um estado intermédio entre doença locoregional e sistémica, disse o perito. Pode reflectir uma biologia tumoral distinta e favorável onde os pacientes poderiam beneficiar de tratamento sistémico – como estabelecido para doenças verdadeiramente metastáticas – e tratamento locoregional, incluindo cirurgia e radiação (estereotáxica). O ensaio RENAISSANCE em curso, que está a avaliar a cirurgia para primarius e metástases em metástases limitadas como adjunto da terapia sistémica com a FLOT, continua a recrutar pacientes. Está em preparação um projecto que irá investigar o pembrolizumabe e o olaparib após quimioterapia inicial de curto prazo/pembrolizumabe, dependendo de mutações na recombinação homóloga (POLESTAR).
Combinação com as terapias dirigidas a Her2
Trastuzumab tem sido utilizado com sucesso como terapia paliativa padrão com quimioterapia há mais de 10 anos. Na nova era do ICI, as novas terapias combinadas dos agentes-alvo Her2- e PD-1/PD-L1 visam efeitos sinérgicos. Uma primeira análise de um único braço da combinação de terapia orientada para o trastuzumabe, quimioterapia e pembrolizumabe na primeira linha de doentes com Her2-positivo de EGC metastático mostrou uma combinação de tratamento segura. A KEYNOTE-811 avalia o efeito da combinação de trastuzumab, quimioterapia com pembrolizumab versus placebo sobre o SO e a tolerabilidade. A primeira análise intercalar mostrou uma melhoria superior do ORR de 22,7% em quimioterapia trastuzumab+ com pembrolizumab em comparação com placebo (ORR 74,4% vs 51,9%). A taxa de resposta completa (CR) e a taxa de controlo de doenças (DCR) foram benéficas com a adição de pembrolizumab. O aumento do ORR com a administração de pembrolizumab, trastuzumab e quimioterapia levou à aprovação desta combinação para doentes nos EUA e é esperada na Europa no próximo ano.
Estão a ser investigadas várias novas terapias dirigidas ao Her2 para pacientes Her2-positivos que não beneficiam do trastuzumab, incluindo o prometedor conjugado de drogas anti-corpo trastuzumab-deruxtecan (T-DXd). Tal como aprovado pela FDA como uma opção de tratamento de segunda linha orientada para Her2 para pacientes com GC não previsível, localmente avançado ou metastásico em 2021, o T-DXd está a ser estudado em combinações. O tratamento óptimo de pacientes com doença refractária transtuzumab com perda de expressão de Her2 ainda precisa de ser clarificado em estudos futuros, uma vez que a perda de expressão de Her2 foi detectada em 60,6% dos pacientes com doença refractária após o trastuzumab de primeira linha, Möhler resumiu.
Linhas posteriores de terapia para adenocarcinoma
No adenocarcinoma de segunda e terceira linhas, o ensaio RAMIRIS fase II mostrou que para pacientes tratados com taxana-pretensão, FOLFIRI + ramucirumab pode ser superior ao paclitaxel + ramucirumab terapia. Esta hipótese está agora a ser investigada para doentes tratados com taxis no ensaio em curso da fase III da RAMIRIS.
Na terapia de terceira linha, a sobrevivência global superior foi também alcançada com a administração de nivolumab. Pembrolizumab mostra um efeito positivo sobre a duração da resposta. As questões de resistência à imunoterapia ou o papel do sexo em resposta à ICI precisam de ser abordadas. Também na terceira linha, é investigado o sinergismo entre a anti-angiogénese e o bloqueio do ponto de controlo. Um ensaio de fase III com regorafinibe e nivolumabe foi iniciado e está a comparar esta combinação com a quimioterapia padrão.
Congresso: GI-Oncologia
Fonte: “Terapia na fase metástase de carcinomas de esófago e gástricos: O que há de novo?”, Sessão II. Tumores gastro-esofágicos, Prof. Dr. med. Markus Möhler, Medicina Universitária da Universidade de Johannes Gutenberg Mainz (D).
InFo ONCOLOGy & HEMATOLOGy 2022; 10(3): 28
