O maior congresso mundial de investigação sobre a patogénese, diagnóstico e tratamento da esclerose múltipla e doenças neurológicas relacionadas, ECTRIMS, reuniu mais uma vez este ano peritos de renome da investigação de EM, neurologia, fisioterapia, enfermagem e áreas afins para discutir investigação inovadora nas suas respectivas disciplinas.
O congresso deste ano foi dividido nos quatro temas principais de terapia, patogénese, clínica e imagiologia e biomarcadores sem imagem, para facilitar aos utilizadores a descoberta do seu caminho. Os processos subjacentes ao desenvolvimento, progressão e remelinização das lesões de EM são mal compreendidos. Além disso, o aspecto neuropatológico e imunopatológico das lesões do sistema nervoso central é muito heterogéneo. Novas técnicas de imagem estão a melhorar a nossa compreensão dos mecanismos moleculares envolvidos na formação e progressão e desenvolvimento das lesões [1]. Estas técnicas de imagem realçaram o papel de genes específicos e de certos subconjuntos celulares, o que poderia torná-los novos alvos terapêuticos. Ao concentrar-se nas margens de lesão e nos perfis de actividade genética espacial, o sequenciamento in situ confirmou a apolipoproteína C1 (APOC1), a fosfoproteína 1 secretada (SPP1) e a cadeia ligeira de ferritina (FTL) como marcadores de margem em lesões mistas activas/inactivas e activas, com níveis de expressão mais elevados em tais lesões do que no controlo. Ao olhar para estas margens de lesão com o objectivo de prever o desenvolvimento da lesão, tornou-se claro que nem toda a matéria branca que aparece é realmente normal e que há sobreposição nas assinaturas genéticas dos diferentes tipos de lesão.
A citometria de massa por imagem (IMC) é uma técnica de imagem que reproduz padrões de coloração por imunofluorescência equivalente. Pode distinguir macrófagos desmielinizantes da reserva residente de microglia e identificar os tipos de linfócitos presentes e subgrupos de células T e B. Esta abordagem quantitativa promete compreender melhor como a inflamação meníngea se relaciona com a patologia cortical em doentes com EM e tem o potencial de identificar novos alvos terapêuticos. Uma nova técnica de imagem chamada FIND-seq (Focused Interrogation of cells by Nucleic acid Detection and Sequencing) , que se centra na comunicação entre microglia e astrocitos, permite a caracterização de subconjuntos patogénicos de astrocitos. Primeiro, utilizando um modelo zebrafish, os SigmaR1-IRE1α-XBP1 foram identificados como condutores de astrocitos patogénicos. Esta nova técnica capta todo o cDNA e DNA da célula e foi capaz de mostrar que o receptor mineralocorticóide (NR3C2) é um regulador negativo dos astrocídeos astrocídeos movidos a XBP1 e que a sinalização através do receptor nuclear co-repressor 2 (Ncor2) é um regulador negativo que limita os astrocídeos patogénicos movidos a XBP1. FIND-seq permite a investigação aprofundada de subconjuntos de células raras de interesse com base na expressão de marcadores de ácido nucleico.
Gestão terapêutica personalizada
Há muitos preditores de mau prognóstico em pacientes com recidiva de esclerose múltipla remitente (RRMS), incluindo baixos níveis de vitamina D, uma elevada taxa de recidivas, a presença de lesões da medula espinal, sexo masculino e um EDSS mais elevado. Em comparação com os tratamentos de baixo impacto, os tratamentos de alto impacto (HET) demonstraram ser mais eficazes, mas acarretam efeitos secundários potencialmente mais graves, uma vez que a actividade da doença e a resposta ao tratamento variam de paciente para paciente. As directrizes para a EM recomendam o tratamento com uma HRT o mais cedo possível. Uma vez que a maioria das deficiências ocorre independentemente de recaídas e da actividade de ressonância magnética (RM), o tratamento deve concentrar-se nos processos patológicos que contribuem para a lenta perda da função neurológica no início do curso da doença de EM. Para planear a sequenciação e escalada atempada do tratamento, o estado de vacinação e os efeitos imunológicos dos tratamentos modificadores da doença (DMT) devem ser considerados [2].
As estratégias de terapia intensiva precoce na EM incluem terapias intensivas contínuas (natalizumab, fingolimod, ocrelizumab) ou terapias de indução (mitoxantrone, alemtuzumab, cladribine) [3]. Um seguimento de 10 anos de 100 pacientes consecutivos com RRMS precoce e activo que tinham recebido mitoxantrona (3 ou 6 meses) mostrou que a maioria dos pacientes não necessitava de terapia adicional ou eram tratados com DMT de primeira linha; a taxa média anual de recidivas (ARR) era baixa e a pontuação média de EDSS permaneceu significativamente melhorada. Em pacientes com RRMS agressivo, alemtuzumab mostrou uma baixa ARR sustentada até oito anos e EDSS médio estável. As taxas de recaída foram associadas a um baixo risco de linfopenia grave ou recaída clínica, mesmo após indução com cladribina oral (dosagem anual baseada no peso durante 2 anos). A necessidade de considerar uma terapia de desescalonamento foi salientada durante a pandemia de COVID-19, quando alguns tratamentos de EM foram associados a uma resposta atenuada à vacinação COVID-19 e a um risco mais elevado de infecção grave por COVID-19. O estudo NOVA no RRMS mostrou que a maioria dos pacientes num regime de dosagem de natalizumab de 4 semanas pode ser mudada para um regime de dosagem de 6 semanas sem impacto na eficácia. Do mesmo modo, um grande estudo retrospectivo mostrou que atrasar um anti-CD20 (ocrelizumab) por 4 semanas era tão eficaz como uma dose padrão de 6 em 6 meses.
O papel dos resultados centrados no paciente
Para assegurar cuidados centrados no doente, a necessidade, aceitação e utilização de resultados centrados no doente (PROs) devem ser padronizados. O projecto PROMS iniciou vários grupos de trabalho para explorar a forma como as ORP poderiam ser integradas na política de saúde e na vida quotidiana dos pacientes [4]. Os pacientes devem tornar-se eles próprios investigadores, ajudando a melhorar os cuidados e a encontrar soluções para os desafios que enfrentam na convivência com a EM. Através da utilização de tecnologias digitais de saúde, é possível descobrir uma imagem mais precisa da progressão da doença, realçando a necessidade dos pacientes e normalizando a integração das ORP nos ensaios clínicos. Desde a pandemia de COVID 19, as tecnologias digitais de saúde têm sido cada vez mais utilizadas para avaliações digitais tanto em ensaios clínicos como como meio de envolver os pacientes nos seus próprios cuidados. A utilização de tais dispositivos para melhorar os resultados é comum em doenças como a diabetes. Além disso, os doentes com EM podem utilizar agendas electrónicas baseadas em telemóvel para registar e relatar a actividade clínica diária, o estado psicológico e a qualidade de vida. Tais dispositivos podem medir o impacto de factores do mundo real na mobilidade e fornecer uma avaliação mais precisa da deterioração da capacidade de caminhar, o que poderia prever o risco de quedas ou a progressão silenciosa da doença. Em última análise, o objectivo é trabalhar com os principais intervenientes para assegurar que as ORP sejam parte integrante de todos os aspectos da política e prática de saúde para as pessoas com EM, e identificar a melhor forma de incorporar esta informação.
Fora de EM
A desordem do espectro da neuromielite óptica (NMO-SD) é uma condição de vida tipicamente caracterizada por recaídas em vez de progressão. O risco de recaída era de cerca de 30% com tratamentos convencionais. Contudo, os tratamentos de anticorpos monoclonais recentemente aprovados para anticorpos anti-aquaporina-4 (AQP4)-positivos NMO-SD demonstraram reduzir significativamente o risco de recidiva, quer administrados como monoterapia, quer como terapia adicional. Em combinação com os conhecimentos adquiridos com estudos imunológicos, pode ser possível desenvolver um tratamento mais individualizado para doentes com NMO-SD [5]. Os doentes com NMO-SD tratados com medicamentos mais antigos têm cerca de um terço de risco de recaída no espaço de um ano. Os novos anticorpos monoclonais satralizumab, inebilizumab e eculizumab têm diferentes alvos, incluindo IL-6R, CD19 e complemento. Uma comparação dos resultados dos ensaios controlados aleatórios destes três anticorpos monoclonais mostrou que o satralizumabe e o inebilizumabe reduziram em três quartos o risco de recaída em doentes com NMO-SD AQP4-positivo, e a redução do risco de recaída foi ainda maior para o eculizumabe (94%). Contudo, é de notar que o custo, a falta de dados comparativos directos com as terapias mais antigas, o risco de infecção e os riscos a longo prazo podem ser desvantagens para estes agentes mais recentes. Além disso, nenhum destes anticorpos monoclonais é eficaz em doentes com AQP4-negativo NMO-SD, e nenhum está aprovado para o tratamento de doentes com menos de 12 anos de idade. A escolha de uma nova terapia pode depender de vários factores, incluindo o custo, disponibilidade, idade do paciente e tratamentos anteriores. Estudos imunológicos sobre NMO-SD e MOGAD sugerem que a sinalização IL-6 promove a produção de auto-anticorpos AQP4 a partir de plasmoblastos; por conseguinte, é possível que a programação de células B seja utilizada para o tratamento mais personalizado de doentes com doenças desmielinizantes. Por sua vez, este conhecimento alargado poderia permitir a desescalada ou a cessação das terapias imunossupressoras.
Congresso: ECTRIMS 2022
Literatura:
- Eggen B, Ramaglia V, Quintana F. Pathogenesis Sessão 1. Tema quente 4: Novas formas de imaginar a patologia da EM. 26.10.2022, ECTRIMS 2022
- Montalban X, Rostein D, Giovannoni G. Terapia Sessão 1. Tema quente 1: Terapias de alta eficácia. 26.10.2022, ECTRIMS 2022
- Edan G, Waubant E, Strijbis E. Sessão Terapêutica 1. Tema quente 5: Escalada e desescalada DMTs. 27.10.2022. EVTRIMS 2022
- Weiland H, Battaglia MA, Leocani L, Khan U. Clinical Session 1. European Charcot Foundation Symposium: The patient at the centre – role of patient reported outcomes. 26.10.2022, ECTRIMS 2022
- Palace J, van Luijn M, Marignier R. Clinical Session 2. Hot Topic 2: NMO-SD. 26.10.2022. ECTRIMS 2022.
InFo NEUROLOGIA & PSYCHIATry 2022; 20(6): 26-27.
