Terapia sistémica

Com cerca de 1150 novos casos por ano na Suíça, o carcinoma urotelial da bexiga urinária é um dos cancros mais comuns na idade mais avançada. Especialmente no cenário metastático, o depois de uma longa pausa na terapia. Os inibidores Checkpoint são agora o padrão estabelecido de cuidados no tratamento de segunda linha, e avelumab foi recentemente aprovada para terapia de manutenção na primeira linha de terapia.

Com cerca de 1150 novos casos por ano na Suíça, o carcinoma urotelial da bexiga urinária é um dos cancros mais comuns na idade mais avançada [1]. Os homens são afectados em cerca de três quartos dos casos, fazendo do cancro da bexiga o quarto tumor mais comum nos homens e o nono tumor mais comum nas mulheres [2]. Em fases não invasivas, que representam cerca de 75% de todos os carcinomas da bexiga, medidas terapêuticas locais como a ressecção transuretral da bexiga (TURB) e a terapia de instilação estão em primeiro plano. Se, por outro lado, o tumor for localmente avançado ou metástaseado, o tratamento neoadjuvante sistémico, adjuvante ou paliativo de drogas é de grande importância. Primariamente, a quimioterapia à base de platina é aqui utilizada, mas outras substâncias como os inibidores de pontos de controlo também estão a desempenhar um papel crescente.

Especialmente no cenário metastático, depois de uma longa pausa, muita coisa aconteceu nos últimos anos (Fig. 1) . Com o aparecimento de novas opções terapêuticas, a questão da sequência óptima do tratamento surge tanto em tumores metastáticos como perioperatoriamente. Com base na situação actual do estudo, os inibidores de pontos de controlo são agora o padrão estabelecido no tratamento da segunda linha do carcinoma urotelial metastásico. Além disso, o inibidor do ponto de controlo avelumab foi recentemente aprovado para terapia de manutenção. O avanço desta classe de substâncias nas linhas terapêuticas aumenta a necessidade de substâncias activas alternativas, que estão actualmente a ser testadas em ensaios da fase II e espera-se que sejam utilizadas em breve.

Terapia de primeira linha do carcinoma urotelial metastático: Estado da arte

A quimioterapia com Gemci-ta-bin/cisplatina tem sido o padrão indiscutível de tratamento de primeira linha para o carcinoma urotelial metastático da bexiga urinária desde 2001. Este regime substituiu a terapia extremamente tóxica M-VAC (methotrexate, vinblastina, doxorubicina, cisplatina) estabelecida em 1985 em muitos países [3]. Embora a gemcitabina/cisplatina não mostre maior eficácia em comparação com o M-VAC, é significativamente melhor tolerada [4].

Nos últimos anos, o foco tem-se deslocado cada vez mais para os doentes para os quais o tratamento com cisplatina não é adequado e que estão, portanto, dependentes de opções terapêuticas alternativas. A proporção destes pacientes não é insignificante, também tendo em conta a sua idade frequentemente avançada. Na maioria dos casos, a função renal é uma contra-indicação à quimioterapia baseada em cisplatina. Outras razões contra a utilização de cisplatina incluem saúde geral deficiente e condições cardíacas desfavoráveis (Quadro 1) [5]. Até agora, a terapia baseada em platina com gemcitabina/carboplatina tem sido o padrão de cuidados para doentes cisplatina ingénuos com um bom estado de desempenho ECOG de 0-1 [6]. Isto também pode ser administrado em caso de deficiência da função renal. No entanto, com uma mediana de sobrevivência global (OS) de pouco mais de 9 meses e uma mediana de sobrevivência sem progressão (PFS) de 7,6 meses, a gemcitabina/carboplatina é menos eficaz do que o tratamento com cisplatina, sob o qual se pode esperar uma OS de cerca de 14 meses [7].

Consequentemente, foram recentemente investigadas opções alternativas de tratamento para doentes cisplatinas, em particular inibidores de pontos de controlo. Tanto a monoterapia com atezolizumabe (IMvigor 210) como a monoterapia com pembrolizumabe (KEYNOTE-052) mostraram bons resultados neste contexto, com taxas de resposta entre 20% e 30% [8,9]. A mediana de sobrevivência global com atezolizumabe foi de 15,9 meses no ensaio IMvigor 210 fase II de braço único e 11,3 meses com pembrolizumabe no ensaio KEYNOTE 052 fase II. Embora o atezolizumab e o pembrolizumab sejam aprovados na UE para o tratamento de primeira linha de doentes cisplatino-naïve com carcinoma urotelial metastático com base nestes resultados, não existem actualmente aprovações na Suíça para esta indicação. (Tab. 2). Além disso, nos casos em que mesmo a carboplatina já não é uma opção devido a comorbidades, os inibidores de pontos de controlo podem ser um último recurso (Fig. 2).

O papel dos inibidores de pontos de controlo

Desde 2017, os inibidores de pontos de controlo têm desempenhado um papel cada vez mais importante na terapia sistémica do carcinoma urotelial, especialmente na segunda linha de tratamento. Antes disso, só existia uma opção de tratamento medicamentoso após falha da quimioterapia à base de platina com a vinflunina alcalóide vinca. Nos últimos anos, nivolumab, atezolizumab e pembrolizumab têm sido aprovados como monoterapia de segunda linha. Os estudos correspondentes mostraram taxas de resposta objectivas entre 15 e 21%, que podem ser consideradas extremamente positivas em doenças tão avançadas [10–12]. A sobrevivência média global foi de 8,7 meses com nivolumab, 7,9 meses com atezolizumab e 10,3 meses com pembrolizumab [10–12]. Em comparação, pode esperar-se que o tratamento com vinflunina no cenário metastático de segunda linha resulte num SO mediano de 6,9 meses [13]. Estudos comparativos com quimioterapias também sugerem uma toxicidade significativamente mais baixa dos inibidores do ponto de controlo. Com base nestas descobertas nos últimos anos, a imunoterapia já deslocou a quimioterapia no contexto da segunda linha.

A adição de um inibidor de ponto de controlo à quimioterapia de primeira linha em doentes com carcinoma urotelial metastático da bexiga urinária revelou-se menos bem sucedida. Por exemplo, o ensaio IMvigor-130 concluiu que a adição de atezolizumab não aumentou significativamente a taxa de resposta global, OS ou PFS [14]. O estudo KEYNOTE-361 mostrou uma imagem semelhante com a adição de pembrolizumab ao tratamento de primeira linha [15].

No entanto, os inibidores de pontos de controlo são cada vez mais importantes na terapia de primeira linha do carcinoma urotelial metastático – sob a forma de terapia de manutenção. Por exemplo, o ensaio JAVELIN-Bladder 100, apresentado na Reunião Anual da ASCO 2020, demonstrou de forma impressionante o benefício do avelumab como terapia de manutenção após tratamento de primeira linha à base de platina [16]. O estudo investigou a administração de avelumab em comparação com os melhores cuidados de apoio após a quimioterapia clássica numa aleatorização 1:1. Foram incluídos 700 pacientes que tinham respondido a tratamentos de primeira linha à base de platina ou cuja doença era estável. Os participantes no estudo cujos tumores eram progressivos sob quimioterapia foram excluídos do tratamento com avelumab. Tanto o PFS como o OS mostraram claras vantagens da terapia de manutenção com avelumab. A mediana PFS com avelumab foi de 3,7 meses (intervalo de confiança 95% 3,5-5,5), que sem terapia de manutenção 2 meses (intervalo de confiança 95% 1,9-2,7), razão de perigo 0,62. Com a administração de inibidores de ponto de controlo, o OS mediano era de 21,4 meses (intervalo de confiança 95% 18,9-26,1), comparado com 14,3 meses no grupo de controlo (intervalo de confiança 95% 12,9-17,9), razão de perigo 0,69. Estes dados não só são promissores, como também confirmam a hipótese anterior de que se pode esperar uma sobrevivência de cerca de 14 meses após a quimioterapia paliativa na situação metastática. Além disso, foi observada uma boa taxa de resposta de 9,7% neste contexto. Pelo menos o controlo temporário de doenças foi observado em 41,1% dos casos; esta taxa foi de 27,4% no braço de controlo. Globalmente, foi relatado um perfil de segurança bem gerido, que era consistente com estudos mais antigos de monoterapia de avelumab. O tratamento teve de ser interrompido em 11,9% dos doentes, cerca de metade dos participantes no estudo tratados com avelumab sofreram acontecimentos adversos ≥Grade3. Não ocorreram acontecimentos adversos imuno-mediados de grau 4 ou 5. No geral, foram observadas TRAEs (Acontecimentos adversos relacionados com o tratamento) imuno-mediadas em 29,4% dos doentes no braço de intervenção. 9% dos pacientes necessitaram de terapia com esteróides para os controlar. Com base nestes resultados, Avelumab foi agora aprovado pelo Swissmedic como terapia de manutenção de primeira linha para pacientes cuja doença tenha sido pelo menos estável em quimioterapia à base de platina. Assim, poderia ser estabelecido um novo padrão de cuidados de primeira linha para cerca de 85% dos doentes com carcinoma urotelial metastático da bexiga urinária [4,7,17–19]. Para além do avelumab, outros inibidores de pontos de controlo poderiam também ser utilizados neste cenário no futuro. Por exemplo, há um estudo que investiga o pembrolizumab em terapia de manutenção com resultados semelhantes (HCRN GU14-182).

O resultado final é que os inibidores de pontos de controlo são agora utilizados com sucesso no tratamento da segunda linha do carcinoma urotelial metastásico e como terapia de manutenção na primeira linha. Em contraste, a administração simultânea de um inibidor de ponto de controlo na primeira linha e a terapia inibidora do ponto de controlo primário não mostrou qualquer benefício. A utilização de imunoterapia no tratamento de primeira linha de pacientes com cisplatina desfatiga é um pouco mais controversa. Embora tenha sido observada uma vantagem sobre a gemcitabina/carboplatina em vários estudos, não há actualmente aprovação na Suíça para esta indicação. As recomendações de tratamento actuais para o carcinoma urotelial metastático estão resumidas na Figura 2.

A importância da imunoterapia está também a aumentar no contexto perioperatório, mesmo que o cenário de estudo seja ainda escassamente povoado. Assim, a terapia neoadjuvante com inibidores de pontos de controlo mostra pelo menos altas taxas de resposta patológica, os dados de sobrevivência estão pendentes. Da mesma forma, com o nivolumab, um inibidor do ponto de controlo poderia estar à beira da aprovação europeia para terapia adjuvante.

Olhando para o futuro: terapia de segunda linha em transição

Com a entrada da imunoterapia em linhas de terapia cada vez mais antigas, a questão da terapia de segunda linha ideal para o carcinoma urotelial metastático está cada vez mais a surgir. Isto porque não é claro quão eficaz o pembrolizumabe, o atezolizumabe e o nivolumabe ainda são quando um inibidor do ponto de controlo já é utilizado regularmente para a terapia de manutenção. Assim, existe uma elevada necessidade médica de desenvolver classes de medicamentos alternativos para o tratamento do carcinoma urotelial metastásico. Os candidatos esperançosos para a terapia de segunda linha são actualmente o inibidor FGFR (receptor do factor de crescimento do fibroblasto) Erdafitinib, bem como o anti-corpo conjugado Sacituzumab Govitecan e Enfortumab Vedotin.

O Erdafitinib está actualmente a ser investigado como a primeira opção terapêutica personalizada para o carcinoma metastático urotelial da bexiga urinária. De acordo com os resultados obtidos até à data, a taxa de resposta objectiva é superior a 40% [20]. No entanto, a expressão FGFR é um pré-requisito para a terapia, que está presente em cerca de 10% dos doentes. Poderia ser feita uma utilização mais ampla dos conjugados de anti-corpos sacituzumab govitecan e enfortumab vedotin, que também têm elevadas taxas de resposta objectiva de 31% e 41% respectivamente [21,22]. Actualmente, os ensaios da primeira fase III estão na fase de arranque. Uma vez que o enfortumab vedotin já está aprovado nos EUA, um programa de uso compassivo terá início em breve, o que deverá tornar a substância disponível também na Europa.

Mensagens Take-Home

Particularmente no carcinoma urotelial metastático da bexiga, muito tem acontecido nos últimos anos. Os inibidores Checkpoint são agora o padrão estabelecido no tratamento de segunda linha. Além disso, o inibidor do ponto de controlo avelumab foi recentemente aprovado para terapia de manutenção de primeira linha.
Os pacientes cuja doença não progride com quimioterapia de primeira linha à base de platina devem receber uma terapia de manutenção com avelumab. Isto afecta cerca de 85% dos doentes com carcinoma urotelial metastático da bexiga urinária.
Gemcitabine/cisplatina continua a ser a terapia de primeira linha de escolha para o carcinoma urotelial metastático. Em contraste com o tratamento sequencial, a administração simultânea de um inibidor de pontos de controlo não traz qualquer benefício adicional.
Em pacientes cisplatinas, a quimioterapia com gemcitabina/carboplatina é considerada o padrão de cuidados. No entanto, os inibidores de pontos de controlo estão a ser cada vez mais utilizados neste contexto, o que se tem mostrado mais eficaz em alguns estudos (actualmente não aprovados na Suíça, na UE apenas para a expressão PD-L1).
Com a entrada da imunoterapia em linhas de terapia anteriores, existe uma grande necessidade médica de desenvolver classes de medicamentos alternativos para o tratamento do carcinoma urotelial metastásico. O inibidor FGFR Erdafitinib e o anti-corpo conjugado Sacituzumab Govitecan e Enfortumab Vedotin são actualmente as principais esperanças para a terapia de segunda linha.

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