Tralokinumab: Perspectivas a longo prazo para doentes com dermatite atópica

Uma resposta imunitária Th2 excessiva é característica da dermatite atópica . Os biólogos intervêm especificamente na sinalização de cascatas de processos inflamatórios de Th2. Os novos medicamentos recentemente desenvolvidos incluem tralokinumab. Entretanto, há provas impressionantes da eficácia de vários estudos sobre este anticorpo monoclonal dirigido contra a interleucina (IL)-13, incluindo dados promissores a longo prazo.

A patogénese da dermatite atópica baseia-se num defeito de barreira cutânea geneticamente determinado, numa disbiose do microbioma cutâneo e numa resposta imunitária dominada por Th2. “Hoje sabemos que é uma doença multifactorial”, diz a Prof. Dra. Petra Staubach-Renz, Departamento de Dermatologia e Policlínica do Centro Médico da Universidade de Mainz, por ocasião do congresso de Dermatologia deste ano, compacto e prático. As citocinas interleucinas (IL)-4 e IL-13 segregadas por células Th2 desempenham um papel fundamental no processo da doença da dermatite atópica, especialmente nas fases agudas, explica a Profª. Dra. med. Esther von Stebut-Borschitz, Clínica e Policlínica para Dermatologia e Venerologia, Hospital Universitário de Colónia [1]. Foi encontrada uma sobreexpressão da IL-13 tanto na pele atópica lesional como não lesional, e verificou-se que os níveis de IL-13 também se correlacionam com a gravidade da dermatite atópica [6].  Uma estratégia terapêutica para inibir a actividade biológica são os anticorpos monoclonais que inibem a sinalização via IL-13, por exemplo, bloqueando a sua ligação ao receptor. [2,3]. Tralokinumab é uma biologia que neutraliza especificamente a IL-13 ao ligar-se a esta citocina, impedindo a sua interacção com o receptor IL-13Rα1 [4]. “Tralokinumab bloqueia IL-13 para que a cadeia IL-13-R-α não seja accionada”, resume o Prof. von Stebut-Borschitz [1].

Melhorar a textura da pele e reduzir o uso de esteróides

Os dois ECZTRA-1 e -2 RCTs multinacionais fase III investigaram a eficácia e segurança de 52 semanas de terapia com tralokinumab na dermatite atópica [5]. Em ambos os estudos, o tralokinumab 300 mg cada quinzena (q2w) revelou-se significativamente superior ao placebo em termos de melhorias nos parâmetros primários IGA 0/1 e EASI-75 às 16 semanas. Os resultados do ECZTRA-2 mostram que após 16 semanas no braço tralokinumab, uma proporção de 33,2% alcançou um EASI-75 (Fig. 1) [5]. Na condição de placebo, esta taxa era de 11,4%. Verificou-se também que o uso de esteróides era inferior em doentes tratados com tralokinumabe em comparação com placebo.

Em ECZTRA-3, outro estudo da fase III, a eficácia e segurança do tralokinumab 300 mg q2w mais corticosteróide tópico (TCS*) foram comparados com placebo mais TCS [6]. A população do estudo incluía 380 pacientes com dermatite atópica moderada a grave. EASI-75 atingiu 56,0% no braço tralokinumab vs. 5,7% no braço placebo na semana 16 (p<0,001). Para IGA 0/1, os valores correspondentes foram 38,9% e 26,2%, respectivamente (p=0,015) [6]. Os pacientes do grupo tralokinumab mostraram um uso reduzido de esteróides em comparação com o grupo de controlo, sublinha o Prof. von Stebut-Borschitz [1].

* A terapia a pedido com cortisona aplicada localmente foi o creme de furoato de mometasona 0,1% (esteroide classe III), aplicado uma vez por dia às lesões activas.

A paciência compensa: o subgrupo mostrou uma resposta tardia

Na fase de manutenção do ensaio ECZTRA-3, os pacientes foram aleatorizados, e depois os dados foram analisados em termos de inquiridos e não-respondedores. IGA 0/1 e EASI-75 na semana 32  dos pacientes que responderam na semana 16, 89,6% e 92,5%, respectivamente, foram alcançados no regime de dosagem q2w, enquanto esta proporção foi de 77,6% e 90,8%, respectivamente, no regime de dosagem q4w [6]. Em relação ao tratamento a longo prazo com tralokinumab, o Prof. von Stebut-Borschitz explica que é interessante que mesmo os pacientes que não respondem suficientemente no início possam desenvolver uma boa resposta mais tarde. Na subpopulação sem resposta, ou seja, quando nem IGA 0/1 nem EASI-75 tinham sido alcançados sob tralokinumab q2w na semana 16, uma proporção de 30,5% e 55,8%, respectivamente, alcançaram estes pontos finais na semana 32 sob o regime de dosagem q2w. “Isto é potencialmente muito excitante para uma gestão a longo prazo”, diz o director da clínica de Colónia [1]. É também interessante notar que sob q2w, a frequência daqueles que atingem EASI-75 aumenta. “Isto significa que também é possível uma resposta tardia, sugerindo que precisamos de ser um pouco pacientes no início da terapia”, explica o Prof. von Stebut-Borschitz [1]. Para além do IGA 0/1 e EASI-75, os dados ECZTRA-3 também demonstraram um benefício do tralokinumab em termos de alívio da comichão [1].  “Já ao fim de 4 semanas, pode ver-se uma forte redução da comichão, que aumenta com o tempo”, sublinha o orador [1]. Além disso, a qualidade de vida melhorou significativamente nos doentes tratados com tralokinumabe, como demonstrado pela redução das pontuações DLQI ao longo do tratamento [1]. Os pacientes também beneficiaram de terapia com tralokinumab em termos de distúrbios do sono e colonização bacteriana.

Nenhuma perda de eficácia mesmo após a interrupção do tratamento 

O objectivo do estudo ECZTEND fase III é investigar a eficácia e segurança a longo prazo do tralokinumabe em doentes com dermatite atópica que tenham participado em estudos anteriores [7]. A análise intercalar incluiu dados de sujeitos (n=345) que tinham recebido dois anos de tratamento com tralokinumab, incluindo as 52 semanas inteiras nos estudos principais da fase central III (ECZTRA-1 e -2) e 56 semanas no estudo ECZTEND [8]. Os sujeitos foram divididos em três coortes com base no tempo entre a sua última dose de tralokinumab no estudo principal e a sua primeira dose em ECZTEND. O tratamento contínuo foi definido como ≤5 semanas entre a última dose no estudo principal e a primeira dose no estudo ECZTEND (n=126), um período de 6-15 semanas sem tralokinumab foi definido como interrupção do tratamento (n=133) e >15 semanas (n=86) foi avaliado como washout do tratamento. As análises mostram que a interrupção da terapia tralokinumab resultou numa queda na pontuação do EASI, mas após um período de tratamento renovado de dois anos, um total de 92,7% alcançou uma melhoria significativa no EASI em comparação com a linha de base no respectivo estudo principal. “Resultados impressionantes a longo prazo que mostram que não há perda de efeito, mesmo que se faça uma pausa”, resume o Prof. von Stebut-Borschitz [1].

Conjuntivite: possível efeito secundário bem controlável

Relativamente aos efeitos secundários, a conjuntivite é um dos efeitos adversos ocasionais do tratamento, como no caso do dupilumabe. O Prof. von Stebut-Borschitz diz: “Existem agora muito boas recomendações terapêuticas para o tratamento da conjuntivite, pelo que a terapia só tem de ser interrompida em casos raros” [1]. Descobriu-se que a inflamação ocular responde bem ao tratamento tópico [9]. Isto inclui a utilização de gotas hidratantes à base de ácido hialurónico ou com ingredientes tais como carbómero, hipromelose, dexpantenol ou povidona. A pomada Tacrolimus pode ser utilizada na área da borda da tampa e se a blefarite também afectar a pálpebra. Em doentes propensos a olhos secos ou conjuntivite alérgica, o uso preventivo de colírio ácido hialurónico ou outros substitutos do lacrimogéneo pode também ser considerado [9,10].

Congresso: Dermatologia compacta e prática

Literatura:

1. “Beyond skin: Tralokinumab and the long-term perspective for AD patients”, Lunch Symposium 06, Leo Pharma, Dermatology compact and practical 18.-20.02.2022
2. Bieber T: Alergia 2020; 75: 54-62.
3. Schmid-Grendelmeier P: Dermatite atópica: o papel da citocina chave IL-13. Dermatologie Praxis 2021; 31(4): 10-14.
4. Wollenberg A, et al: J Dtsch Dermatol Ges 2021; 19(10): 1435-1442.
5. Wollenberg A, et al: Br J Dermatol 2021; 184: 437-449.
6. Silverberg JI, et al: Br J Dermatol 2021; 184: 450-463.
7. Blauvelt A, et al: Two-year Maintenance of Response with Tralokinumab in Moderate-to-Severe Atopic Dermatitis: Interim Analysis of the ECZTEND Open-label Extension Trial. Academia Europeia de Dermatologia e Venereologia (EADV), 29 de Setembro – 2 de Outubro de 2021. Apresentação oral em vídeo a pedido FC01.04.
8. “LEO Pharma apresenta dados provisórios da fase 3 do ensaio de extensão tralokinumab a longo prazo em dermatite atópica moderada a grave no EADV 30th Congress”, Leo Pharma, 30.09.2022
9. “Declaração da GD Gesellschaft für Dermopharmazie e. V. Therapy of atopical Dermatitis with Biologics – Recommendations for Patient Counselling in Clinic, Practice and Pharmacy”, 26.08.2021,  , (última recolha 22.03.2022).
10. Aszodi N, et al: J Dtsch Dermatol Ges 2019; 17: 488-491.
11. Rerknimitr P, et al.: A etiopatogenia da dermatite atópica: ruptura da barreira, desarranjo imunológico, e prurido. Inflamação e Regeneração 2017; 37: 14, https://inflammregen.biomedcentral.com/articles (último acesso 23.03.2022).

DERMATOLOGIE PRAXIS 2022; 32(2): 20-23 (publicado 20.2.22, antes da impressão).