Os linfomas cutâneos são um grupo heterogéneo de doenças neoplásicas que surgem da proliferação clonal de linfócitos na pele. Em geral, os linfomas cutâneos são formas raras de cancro de pele, com uma prevalência de 1:100.000 habitantes. A micose fungóide (MF) é o linfoma cutâneo de células T mais comum (CTCL). As fases iniciais de MF são principalmente tratadas topicamente com corticosteróides, fototerapia ou radioterapia local. Existe desde 2008 uma classificação uniforme da OMS de linfomas cutâneos primários (baseada na EORTC/OMS). É feita uma distinção entre linfomas das células T e B, que também é clinica e terapeuticamente relevante. Os linfomas cutâneos têm um prognóstico e uma terapia completamente diferentes dos linfomas nodais histologicamente comparáveis.
Os linfomas cutâneos são doenças neoplásicas da pele que se desenvolvem quando os linfócitos degenerados começam a crescer incontrolavelmente. Os linfomas dos gânglios linfáticos são particularmente bem conhecidos. Podem desenvolver-se em todos os órgãos do sistema linfático, incluindo o baço, o timo e as amígdalas. Se os linfócitos da pele se degeneram, formam-se linfomas cutâneos. Os linfomas cutâneos são linfomas não-Hodgkin. Dependendo do tipo de linfócitos que se tornam neoplásicos, é feita uma distinção entre linfomas cutâneos de células T e B (tab. 1).
Esta classificação também faz muito sentido, uma vez que os linfomas das células T e B diferem significativamente um do outro, tanto no comportamento clínico como no prognóstico. Os linfomas de células T são geralmente mais agressivos do que os linfomas de células B e, portanto, têm um prognóstico pior. Os dois tipos de linfomas cutâneos também diferem na aparência: os linfomas de células T aparecem geralmente generalizados em todo o corpo, enquanto que os linfomas de células B aparecem frequentemente como tumores solitários (Fig. 1) [1].
Linfomas e subtipos cutâneos de células T
O linfoma cutâneo de células T mais comum é o micose fungóide (MF), hoje em dia pouco conhecido como “líquen de usura”. O nome enganador micose fungoides foi introduzido em 1832 por Jean-Louis-Marc Alibert sob o pressuposto de que se tratava de uma doença fúngica. Contudo, a etiologia das micose fungóides, bem como de todos os outros linfomas cutâneos, ainda não é clara. As queimaduras solares, como no caso do melanoma, não são uma causa possível de linfomas cutâneos. Apenas doses elevadas de radiação radioactiva foram confirmadas como um factor de risco até à data. Os danos no material genético dos linfócitos causados pela radiação levam à degeneração da divisão celular e à proliferação clonal das células. No entanto, os linfócitos também podem degenerar sem danos externos, porque estão a dividir rapidamente as células. Erros espontâneos de leitura no material genético podem levar a linfomas [1].
Mycosis fungoides (MF): mostra frequentemente um curso típico, clinicamente faseado. A fase inicial mostra uma lenta e progressiva fase de remendo tipo eczema- (Fig. 2). Clinicamente, as alterações aparecem como alterações eczematosas da pele. Esta fase pode persistir durante anos e pode depois transitar para a fase da placa (Fig. 4) . Nesta fase, as lesões são palpáveis e espessadas. Além disso, a fase da placa pode mudar para a fase clínica, muitas vezes muito impressionante, do tumor. No entanto, estas etapas não têm necessariamente de seguir uma após a outra, da forma clássica. Por exemplo, pode ser observada uma transição da fase de remendo directamente para a fase de tumor ou para a forma eritrodematosa, a chamada síndrome de Sézary (SS) (Fig. 5). A chamada variante leucémica de micose fungóide mostra uma leucocitose entre 10.000-50.000 (raramente até 100.000 leucócitos/ml). Este é um quadro clínico sério.
Síndrome de Sézary: É entendida como a variante leucémica de micose fungoides e também tem um prognóstico significativamente pior do que a micose fungoides (Tab. 5). As chamadas células Sézary (linfócitos atípicos) são encontradas no sangue periférico. Além disso, o inchaço dos gânglios linfáticos é palpável nestes pacientes e o eritroderma é clinicamente aparente. O paciente sofre frequentemente de prurido grave e o estado geral é normalmente reduzido significativamente.
Linfoma cutâneo de células T de grandes células CD30+: Histologicamente, o linfoma cutâneo de células T de grandes células CD30+ corresponde ao linfoma nodal do mesmo tipo. No entanto, o prognóstico é diametralmente diferente e, portanto, também deve ser tratado de forma terapêutica diferente. O prognóstico de linfomas nodais deste tipo é muito desfavorável e requer quimioterapia dispendiosa. Em CD30+ células grandes (pleomórficas ou anaplásicas) linfoma de células T da pele, no entanto, o prognóstico é excelente e a quimioterapia está contra-indicada.
Linfomas cutâneos de células B
O linfoma raro de células B (cerca de 20% de todos os linfomas cutâneos) é geralmente um tumor solitário de crescimento rápido. As manifestações extracutâneas são muito raras e, portanto, o prognóstico é muitas vezes excelente. Os nódulos são na sua maioria nódulos lisos indolentes, que normalmente ocorrem solitários, por vezes também disseminados. São de um tom vermelho, parcialmente acastanhado. Muitas vezes existe um infiltrado dérmico, por vezes subcutâneo, com a epiderme intacta. O quadro histológico dos linfomas cutâneos de células B é bastante monomórfico em contraste com os linfomas de células T, que mostram uma grande diversidade histológica (Fig. 3) [1].
Estágios do linfoma de células T linfoma
Para a selecção de uma terapia adequada, é necessário reconhecer não só o tipo mas também a fase em que se encontra o linfoma cutâneo (Tab. 2). A fase fornece informações sobre até que ponto a propagação de células cancerosas a outras partes do corpo já progrediu. Na fase I, apenas partes da pele são afectadas pelo linfoma. A pele tem manchas escamosas e avermelhadas, mas sem nódulos. Na fase II, ou os espessamentos nodulares são também visíveis na pele, ou os gânglios linfáticos são aumentados. Na fase III, o linfoma cutâneo cobre quase toda a pele. O critério para a última fase IV é a infestação de outros órgãos com células cancerígenas. Tanto os gânglios linfáticos como outros órgãos podem ser afectados.
Geralmente, os linfomas cutâneos ocorrem em doentes com mais de 20 anos de idade. Os linfomas cutâneos com elevada malignidade mostram um pico de idade entre 5-15 anos e 60-70 anos [5].
Diagnósticos
Os linfomas cutâneos são globalmente raros e assemelham-se muitas vezes clinicamente a outras doenças dermatológicas. Assim, a fase primária do MF é muitas vezes confusamente semelhante à dermatite de contacto, de modo que o médico é frequentemente apenas alertado para o linfoma cutâneo através do curso clinicamente persistente. Estas neoplasias cutâneas devem ser biopsiadas. Actualmente, a detecção monoclonal dos linfócitos é possível a partir da preparação histológica. Esta clonalidade pode ser detectada ao nível do ADN, mRNA e proteínas, onde os genes do receptor de células T ou da imunoglobulina podem ser detectados [1].
Exame clínico
O exame clínico para suspeita de linfoma cutâneo inclui uma avaliação detalhada de todas as lesões cutâneas, bem como o estado dos gânglios linfáticos de todas as estações de gânglios linfáticos (palpações das estações de gânglios linfáticos, fígado, baço). Os procedimentos de imagem incluem ultra-sonografia abdominal e dos gânglios linfáticos e radiografias torácicas. O exame depende da fase da doença do linfoma cutâneo de células T. Por exemplo, a tomografia computorizada de corpo inteiro para linfoma de células T só é realizada desde o estádio IIB em micose fungóide, síndrome de Sézary (SS), leucemia/linfoma de células T do adulto, distúrbios linfoproliferativos primários CD30+, linfoma paniculítico subcutâneo de células T, linfoma extranodal de células NK/T (tipo nasal) e linfoma cutâneo primário de células T (não especificado).
Nos linfomas de células B, a TC de corpo inteiro é indicada para linfoma cutâneo difuso primário de grandes células B (tipo perna) (PCBLT) e (PCBLT de outros tipos), bem como para linfoma cutâneo primário intravascular de grandes células B.
O diagnóstico dos linfomas cutâneos deve ser sempre confirmado histologicamente por meio de uma biopsia. Os exames imuno-histoquímicos, bem como a possibilidade de exames biológicos moleculares, em que a clonalidade dos linfócitos pode ser examinada, são muitas vezes muito úteis para a diferenciação de outras doenças inflamatórias da pele.
Testes laboratoriais
Se for detectado linfoma cutâneo, recomenda-se a realização dos seguintes testes laboratoriais:
- ESR e CRP, contagem de sangue, enzimas hepáticas, creatinina, LDH, electrólitos.
- Se necessário: imunoelecroforese, serologia HTLV (especialmente para pacientes do estrangeiro), serologia Borrelia, exames hematológicos especiais, outros exames laboratoriais, dependendo da terapia planeada.
- Nos linfomas eritrodérmicos de células T (suspeita de síndrome de Sézary), é indicado um esfregaço de sangue para as células de Sézary.
Para linfomas de células B, podem ser necessárias biópsias adicionais de medula óssea: obrigatórias para PCBCL, opcionais para PCMZL e PCFCL.
Fases TNM
A encenação dos linfomas cutâneos CTCL é realizada de acordo com a classificação TNM (Tab. 3). A classificação fornece informação sobre o prognóstico e, portanto, também indirectamente sobre a terapia necessária. Nunca é demais salientar que os linfomas cutâneos e linfomas nodais têm uma clínica completamente diferente e devem, portanto, ser avaliados de forma completamente independente (apesar de, por vezes, histologia e classificação quase idênticas). No passado, era frequente que os linfomas cutâneos (CTCL) fossem tratados em excesso. Regimes terapêuticos idênticos têm sido frequentemente utilizados como para os linfomas nodais, que não só são ineficazes como prejudiciais para o doente: Os linfomas cutâneos têm um prognóstico e uma terapia completamente diferentes dos linfomas nodais histologicamente comparáveis! Assim, a classificação TNM também não é 1:1 comparável com os linfomas nodais.
Previsão
As fases iniciais de MF (IA-IIA) têm geralmente um prognóstico muito bom. O tempo médio de sobrevivência é de 10 a 20 anos. Os linfomas cutâneos podem ser divididos em três classes prognósticas:
1. linfomas cutâneos com bom prognóstico:
- Micose fungoides (MF)
- Reticulose Pagetoid reticulosa
- Granulomatose de pele frouxa
- Linfoma pleomórfico cutâneo primário de pequenas e médias células T (provisório)
- Linfoma cutâneo primário anaplásico de grandes células
- Papulose linfomatóide
- Linfoma paniculitico subcutâneo de células T
- Linfoma cutâneo primário da zona marginal de células B
- Linfoma Folicular Primário Cutâneo
2. linfomas cutâneos com prognóstico moderado:
- Foliculotropic MF
- Síndrome de Sézary
- Leucemia/linfoma de células T adultas (HTLV+)
- Linfoma cutâneo difuso primário de grandes células B, tipo perna/outros tipos
3. linfomas cutâneos com mau prognóstico
- Linfoma extranodal de células NK/T (tipo nasal)
- Linfoma epidermotropico cutâneo primário agressivo CD8+ de células T (provisório)
- Linfoma Cutaneous/T-células (provisório)
- Linfoma cutâneo primário intravascular de grandes células B
- Linfoma subcutâneo de células T paniculíticas com hemofagocitose
- CD4+,CD56+ hemoderma neoplasia
Terapia
Terapia de linfomas cutâneos de células T: As fases iniciais de micose fungóide, tais como a fase eczematosa do canto e em parte também a fase de remendo, podem muitas vezes ser tratadas com sucesso durante anos com esteróides locais (por vezes combinados com PUVA ou luz UVB de banda estreita). Se não houver resposta, o interferão é utilizado como a primeira terapia de sistema. As terapias para as fases superiores dos linfomas cutâneos estão resumidas no quadro 4 .
Terapia dos linfomas cutâneos de células B (CBCL)
Linfomas cutâneos marginais primários da zona cutânea B e linfomas do centro germinal: Os linfomas cutâneos malignos baixos das células B correspondem aos linfomas nodais MALT (tecido linfóide associado à mucosa) devido à sua semelhança morfológica. Devido às semelhanças, os CBCL pouco malignos são chamados por alguns autores de linfomas SALT (tecido linfóide associado à pele). O prognóstico deste grupo de doenças é geralmente extremamente favorável. Como as partículas infecciosas (Borrelia DNA) podem ser detectadas em alguns casos, recomenda-se inicialmente um tratamento com um antibiótico de largo espectro. Uma vez que a detecção de Borrelia pode ser falsamente negativa e é também dispendiosa, recomenda-se aos pacientes uma terapia de doxiciclina de três semanas numa dose de 2× 100 mg p.o. diariamente.
A excisão cirúrgica é recomendada para lesões pequenas, a radioterapia deve ser considerada para as maiores. Uma dose total de 20 Gy-35 Gy é recomendada, fracionada em doses únicas, 1 a 2× 4 Gy, depois 2 Gy até à dose total, 2 a 3× por semana. Em alternativa, recomenda-se a injecção de interferão intralesional ou a utilização de rituximab, um anticorpo humanizado dirigido contra o antigénio de célula B CD20. A terapia de intralesional também é possível com esta substância, sendo que apenas 20% da dose sistemicamente necessária tem de ser utilizada.
Em contraste com os linfomas cutâneos de células B com estrutura folicular, os linfomas do centro germinal e os grandes linfomas difusos de células B mostram um prognóstico comparativamente pobre. A radioterapia é recomendada primeiro, com doses de pelo menos 30Gy. No caso de recaídas, a poli-quimoterapia combinada com rituximab pode ser considerada [3].
Aspectos psico-oncológicos
Os poucos estudos sobre o bem-estar psicológico e social dos doentes com linfoma cutâneo mostram uma redução drástica na qualidade de vida. Especialmente o tratamento com esteróides e interferon parece desencadear estados de humor depressivos e ansiedade em alguns pacientes. Os pacientes com MF descreveram principalmente a sua fadiga e as perturbações do sono que ocorrem como factores limitantes. A dificuldade em lidar com outras pessoas, no trabalho e nas relações pessoais é também muito stressante devido à “visibilidade” do diagnóstico [1].
Perspectivas
Uma nova abordagem terapêutica para os linfomas cutâneos poderia ser a terapia fotodinâmica (PDT). Esta terapia já é utilizada com sucesso no tratamento de queratoses actínicas e da doença de Bowen. O grupo do Professor Fome em Berna levou a cabo um ensaio-piloto em doentes MF nas fases iniciais da doença. Os resultados mostraram que foi alcançada uma resposta em 73% das lesões tratadas. O grupo conclui que os pacientes com fases iniciais de MFT podem ser tratados com sucesso com PDT com excelentes resultados cosméticos [4].
Literatura:
- www.derma.de/de/daten/leitlinien/leitlinien/kutane-lymphome
- www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/032-027l_Kutane_Lymphome_2014-verlaengert.pdf
- medicalforum.ch/docs/smf/archiv/de/2009/2009-42/2009-42-379.pdf
- Derm. Ajuda. 2016;28(7): 28-32
- www.dermatologie.usz.ch/ueber-die-klinik/Documents/USZ_Lymphom_A5.pdf
PRÁTICA DE DERMATOLOGIA 2016; 26(6): 6-12
