Tratamento excelente e inovador para a atrofia muscular espinhal

A atrofia muscular espinhal está associada a uma rápida perda de neurónios motores, resultando, entre outras coisas, numa dificuldade respiratória. É a causa genética mais comum da mortalidade infantil e das crianças pequenas. Como primeira opção de terapia causal, o inovador oligonucleótido antisense foi galardoado com o Prix Galien Suisse 2019.

Os doentes jovens com atrofia muscular espinal (SMA) carecem do gene SMN1 funcional. A consequência desta doença rara, autossómica recessiva, progressiva e neuromuscular é uma perda rápida e irreversível dos neurónios motores responsáveis pelas funções musculares necessárias para a respiração, a deglutição e os movimentos básicos [1,2]. Aproximadamente um em cada 10.000 nascidos vivos tem este defeito genético. A gravidade da doença depende da expressão do gene parálogo SMN2. Se não forem tratados, mais de 90% das pessoas com SMA tipo 1 morrem nos primeiros dois anos de vida [3].

No início do SMA, os sintomas tornam-se perceptíveis nos primeiros seis meses de vida. Marcos motores tais como levantar a cabeça, sentar-se livremente, estar em pé ou caminhar estão subsequentemente ausentes. Mas há também casos (mais raros) em que a doença se manifesta mais tarde na infância. Na adolescência e na idade adulta, a SMA mostra uma progressão mais lenta, mas ainda leva a uma perda crescente das funções motoras.

A modificação de doenças leva a melhorias sustentadas

O SMA está dividido em quatro subtipos baseados na idade no início dos sintomas e na função motora máxima atingida. Estes pacientes, que anteriormente só eram tratados com cuidados paliativos de apoio, têm podido ser tratados com terapia modificadora de doenças desde 2017. O antisense oligonucleotide nusinersen ^(Spinraza®) compensa a deficiência proteica do SMN aumentando a produção de proteína funcional através do gene SMN2, do qual existem geralmente múltiplas cópias, melhorando assim a função neuronal motora [6].

Entretanto, ficou provado em vários estudos clínicos com quase 350 doentes que se pode conseguir uma estabilização ou melhoria do curso da doença. Em estudos de SMA infantil, o desenvolvimento de marcos motores, entre outras coisas, poderia ser alcançado através da terapia inovadora [4]. Numa análise intercalar, foram observados efeitos terapêuticos ligeiros num início posterior da doença, que não tinham sido previamente observados no curso natural da doença [5–7]. Houve uma melhoria significativa no teste de caminhada de 6 minutos após 180 dias e uma melhoria na função pulmonar e na função dos membros superiores após 300 dias. O perfil de eficácia e segurança foi agora acompanhado ao longo de um período de seis anos [8].

Os adultos também beneficiam

Os resultados de um estudo de coorte apoiam agora a experiência em doentes adultos com AME 5q-associada [9]. De acordo com a autorização de comercialização, as pessoas afectadas receberam os nusinersen durante um período de pelo menos seis meses e foram acompanhadas durante um período máximo de 14 meses. O ponto final primário foi a mudança na Escala Motor Funcional Hammersmith Expandida (HFMSE) avaliada em 6 (n=124), 10 (n=92) e 14 (n=57) meses. A pontuação média do HFMSE foi significativamente aumentada em comparação com a linha de base em cada grupo. Foram observadas melhorias clinicamente significativas (≥3 aumento de pontos) na pontuação HFMSE em 28% dos pacientes aos 6 meses, 35% aos 10 meses e 40% aos 14 meses.

Intervenção precoce para um bom desenvolvimento

O facto de que o tratamento da AME deve começar o mais cedo possível – idealmente antes do aparecimento dos sintomas – é confirmado pelos resultados provisórios de um estudo de acompanhamento [4]. Em 25 recém-nascidos com SMA geneticamente confirmada, a terapia com eoiner ^Spinraza® foi iniciada nas primeiras seis semanas de vida antes do aparecimento dos primeiros sinais de doença. Uma grande proporção destes pacientes (15 pacientes) tem apenas duas cópias SMN2, que se não fossem tratadas teriam muito provavelmente resultado num curso severo (tipo 1). Sob terapia, todos os participantes no estudo sobreviveram até agora e podem sentar-se sem apoio. Quase 96% podem caminhar com ajuda, 88% sem ajuda. Isto corresponde a um desenvolvimento largamente normal e apropriado à idade. Uma vez que o SMA terapêutico representa um avanço médico e colmatou uma lacuna nos cuidados, foi-lhe atribuído o Prix Galien Suisse 2019.

Literatura:

Anderton RS, Mastaglia FL: Perito Rev Neurother. 2015; 15: 895-908.
http://rarediseases.org/rarediseases/spinal-muscular-atrophy (último acesso 24.06.2020)
Verhaart IEC et al. Prevalência, incidência e frequência portadora de atrofia muscular espinhal ligada a 5q – uma revisão bibliográfica. Orphanet J Rare Dis. 2017; 12(1): 124.
De Vivo DC, Bertini E, Swoboda KJ et al. Nusinersen iniciado em bebés durante a fase pré-sintomática da atrofia muscular espinal: resultados provisórios de eficácia e segurança do estudo NURTURE fase 2. Desordem Neuromuscul. 2019; 29(11): 842-856.
Mercuri E, Darras BT, Chiriboga CA, et al: Nusinersen versus Sham Control in Later-Onset Spinal Muscular Atrophy. N Engl J Med. 2018; 378(7): 625-635.
Walter MJ, Wenninger S, Thiele S, et al. Fects of Nusinersen in Longstanding Adulty 5q-SMA Type 3 – A Prospective Observational Study (Estudo prospectivo de observação). Journal of Neuromuscular Diseases 2019; (4):453-465.
^SPINRAZA® Informação Técnica, a partir de Agosto de 2019; www.swissmedicinfo.ch
Darras BT, Chiriboga CA, Iannaccone ST et al. Avaliação a longo prazo do Tratamento Nusinersen em Crianças com Atrofia Muscular Espinhal Posterior que se inscreveram no CS2/CS12: Uma Análise Interina do Estudo SHINE. ^13º Congresso da Sociedade Europeia de Neurologia Pediátrica; 17-21 de Setembro de 2019; Atenas, Grécia
Hagenacker T, Wurster CD, Günther R, et al: Nusinersen em adultos com atrofia muscular espinhal 5q_ um estudo de coorte não intervencionista, multicêntrico e observacional. Lancet Neurol 2020; 19: 317-325.
Swoboda KJ, Kirschner J, Finkel RS, em nome do Grupo de Estudo NURTURE: Efeito Nusinersen em bebés que iniciam o tratamento numa fase pré-sintomática de SMA: Resultados NURTURE. Apresentado em: Cure Spinal Muscular Atrophy (CSMA) 2020,^{11 de} Junho –^{14 de} Junho de 2020; Orlando, Florida, EUA.