Tratamento orientado para o alvo da dislipidemia na diabetes

A diabetes está associada ao aumento da morbidade e mortalidade cardiovascular. A redução do colesterol LDL com risco estratificado é um componente importante da terapia da diabetes e pode melhorar o prognóstico clínico. A fim de atingir os valores-alvo definidos pelo CES, uma terapia passo a passo tem-se revelado eficaz. Os estatinas continuam a desempenhar um papel importante na gestão de lipídios. Para além de ezetimibe, os inibidores PCSK9 e o ácido bempedóico estão também disponíveis actualmente.

Os pacientes com diabetes mellitus têm frequentemente um risco cardiovascular aumentado. A redução de lípidos adaptada ao risco com base no ESC-SCORE* (“systematic coronary risk estimation”) é uma contra-medida importante [1,2]. Para pacientes com risco cardiovascular muito elevado, o alvo é um colesterol LDL (LDL-C) <55 mg/dl ou <1,4 mmol/l e uma redução de ≥50 por cento, explica o Prof. Dr. med. Dirk Müller-Wieland, Hospital Universitário RWTH Aachen (D) (Tab. 1) [3,4]. O objectivo principal é reduzir o colesterol LDL, mas os níveis de colesterol não-HDL (colesterol total menos colesterol HDL) são também relevantes, como sublinha o orador, antigo presidente da Sociedade Alemã de Diabetes. A diferença entre o colesterol não-HDL e o colesterol LDL não deve exceder 30 mg/dl (Tab. 1) [3,4]. Patofisiologicamente, a actividade do receptor LDL no fígado é um factor central e a chave para a redução terapêutica das lipoproteínas aterogénicas e do risco cardiovascular [5]. As características da dislipidemia diabética altamente aterogénica são hipertrigliceridemia, aumento de partículas remanescentes, LDL pequeno e denso e colesterol HDL baixo. A deficiência de insulina ou resistência à insulina leva a uma inibição da lipólise e portanto a um aumento dos ácidos gordos livres, que entram no fígado de forma dependente da concentração e são incorporados em lipoproteínas ricas em triglicéridos (VLDL) sob insulina [5]. “Quanto mais intensamente se activa o receptor LDL – e claro que um indicador é a redução do colesterol LDL – mais se reduz também o conteúdo de colesterol aterogénico nestas lipoproteínas ricas em triglicéridos”, explicou o Prof. Müller-Wieland. Isto está associado a um risco cardiovascular significativamente menor, como demonstrado por vários estudos, acrescenta o orador. Isto é tido em conta nas recomendações práticas do DDG para a terapia lipídica na diabetes mellitus, bem como nas directrizes de outras sociedades profissionais internacionais [3 .4].

* O ESC-SCORE está disponível como ferramenta online e como tabela de pontos e dá o risco absoluto de 10 anos em percentagem para um evento aterosclerótico fatal (incluindo morte cardíaca súbita) [1,2]

Statins ainda opção “primeira linha

“A base da terapia lipídica é e continua a ser a terapia com estatinas”, diz Julia Brandts, MD, Hospital Universitário RWTH Aachen [6]. Há dados robustos de que as estatinas levam a uma redução significativa do risco na profilaxia secundária, bem como na profilaxia primária numa comparação com placebo. Para cada 1 mmol/l de redução do colesterol LDL, pode ser alcançada uma redução relativa do risco cardiovascular de cerca de 20%, disse o orador. Isto aplica-se independentemente do grau de risco inicial do paciente e da preparação utilizada para alcançar esta redução do colesterol. Para pacientes com diabetes mellitus que têm um risco cardiovascular elevado ou muito elevado, é desejada uma redução no LDL-C de pelo menos 50%, razão pela qual a atorvastatina (40 mg) ou rosuvastatina (20 mg) em particular são utilizadas para o tratamento com estatina.

Ezetimibe, ácido bempedóico e PCSK9-i para a escalada terapêutica

Se a terapia com estatina por si só não for suficiente para atingir os valores-alvo individuais, a adição de ezetimibe é a próxima fase de escalada, explica o Dr. Brandts [6]. Ezetimibe reduz a absorção do colesterol do intestino delgado ligando-se especificamente à NPC1L1 (Niemann-Pick C-1 como 1-proteína). O ensaio IMPROVE-IT mostrou que o ezetimibe (10 mg/d) como suplemento da sinvastatina (40 mg/d) reduziu a taxa de eventos cardiovasculares mais do que a monoterapia com estatina em pacientes aleatorizados para este tratamento combinado no prazo de 10 dias após o início de uma síndrome coronária aguda, sem aumentar a taxa de eventos adversos [7,8]. Outra opção terapêutica para reduzir os lípidos é o ácido bempedóico, que inibe a biossíntese do colesterol de forma semelhante às estatinas, mas actua apenas no fígado, razão pela qual as miopatias são mais raras [4]. A diminuição da biossíntese do colesterol resulta numa redução do colesterol nas células hepáticas, o que no mecanismo de feedback leva a que mais receptores LDL sejam expressos para remover o colesterol LDL da circulação. No estudo internacional CLEAR Outcomes em curso multicêntrico, os pontos terminais cardiovasculares estão a ser acompanhados em doentes de alto risco durante um período de 5 anos [13]. Pode-se ficar curioso sobre os resultados.

Em doentes de alto risco que não atingem os valores alvo apesar da adição de ezetimibe e/ou ácido bempedóico, um inibidor PCSK9, por exemplo alirocumab, evolocumab ou o Inclisiran terapêutico do siRNA, pode ser utilizado como uma fase de escalada adicional. Alirocumab e Evolocumab são anticorpos monoclonais que são injectados subcutânea e selectivamente ligados à protease serina PCSK9 (proproteína convertase subtilisina-kexina tipo 9). Inclisiran – um “pequeno ácido ribonucleico interferente” (siRNA) – bloqueia a nova síntese do PCSK9, uma protease serina que se liga aos receptores do LDL-C na superfície das células hepáticas e promove a sua degradação nos lisossomas dos hepatócitos. Bloquear a nova síntese do PCSK9 ou a sua função aumenta o número de receptores LDL na superfície dos hepatócitos. Como resultado, ligam mais LDL-C circulantes nas células do fígado e o nível de LDL-C nas gotas de sangue [9].

O Evolocumab mostrou uma redução relativa do risco de 20% em 36 meses no estudo FOURIER. No ensaio ODYSSEE-Outome, o tratamento com alirocumab resultou numa redução de risco de 15% em relação ao placebo, explica o Dr. Brandts [6,10,11]. Inclisiran reduziu significativamente os níveis de colesterol LDL em doentes com hipercolesterolemia familiar ou doença cardiovascular aterosclerótica no programa de ensaios aleatórios ORION [12].

Perspectivas: promissoras outras opções terapêuticas

“No desenvolvimento clínico posterior dos inibidores PCSK9, ainda existem os oligonucleótidos antisensos, os chamados ‘ASOS'”, diz o Dr. Brandts [6]. Estas são moléculas de fio único que ligam e fragmentam mRNA devido à sua estrutura complementar. De particular interesse para os oligonucleótidos antisensos é que com uma aplicação subcutânea mensal, uma redução de mais de 60% no LDL-C pode ser alcançada em 80 dias, disse o orador [6]. Além disso, foi testada pela primeira vez uma forma oral de administração de um inibidor PCSK9. Quando administrado diariamente, foi alcançada uma redução de 50% no LDL-C a partir do 7º dia. As pequenas moléculas, as adnectinas, ainda se encontram em desenvolvimento clínico, relata o Dr. Brandts. Estes também ligam o PCSK9 que circula extracelularmente e assim actuam de forma semelhante aos anticorpos monoclonais. “Também aqui existem estudos iniciais da fase II que mostram que uma redução máxima com uma dose aplicada de 300 mg durante quatro semanas atingiu uma redução de até 76% no colesterol LDL”, disse ela [6].

Congresso: Diabetologia sem fronteiras

Literatura:

EAPC: HeartScore, www.heartscore.org, (último acesso 05.05.2022)
ESC: SCORE: Carta Europeia de Alto Risco, www.escardio.org/static_file/Escardio/Subspecialty/EACPR/Documents (última vez que se acedeu 05.05.2022)
“Dyslipidaemias em pessoas com diabetes”, Prof. Dr. med. Müller-Wieland, Diabetologie grenzenlos, 4.2.-5.2.2022.
Parhofer KG, et al.: Lipid therapy in patients with diabetes mellitus. www.deutsche-diabetes-gesellschaft.de (último acesso 05.05.2022).
Müller-Wieland et al.: Princípios patofisiológicos da dislipoproteinemia. Dtsch Med Wochenschrift 2021; 146: e103-e112. DOI 10.1055/a-1516-2441
“The Stepwise Therapy of Hypercholesterolaemia – Therapeutic New Developments”, Julia Brandts, MD, Diabetologie grenzenlos, 4.2.-5.2.2022.
Giugliano RP, et al. (IMPROVE-IT): Circulação 2018 (10); 137(15): 1571-1582.
DGK: Redução de lípidos intensificada com statina mais ezetimibe: quem mais beneficia, 29.07.2019, www.kardiologie.org, (último acesso 05.05.2022)
Lyko C, et al: inibidores PCSK9. Swiss Medical Forum 2017; 17 (45): 979-986.
Sabatine MS, et al. (QUATRO): Evolocumab e Resultados Clínicos em Pacientes com Doença Cardiovascular. N Engl J Med 2017; 376(18): 1713-1722.
Schwartz GG, et al. (ODYSSEY): Alirocumab e resultados cardiovasculares após a Síndrome Coronária Aguda. NEJM 2018; 379(22): 2097-2107.
Ray KK, et al: Two Phase 3 Trials of Inclisiran in Patients with Elevated LDL Cholesterol. N Engl J Med 2020; 382(16): 1507-1519.
Ray KK, et al; CLEAR Harmony Trial. Segurança e eficácia do ácido bempedóico para reduzir o colesterol LDL. N Engl J Med 2019; 380(11): 1022-1032.