Tumores do sistema biliar - O que há de novo?

Os tumores do sistema biliar como o colangiocarcinoma ou o carcinoma da vesícula biliar estão entre as raras entidades tumorais malignas, mas estão a aumentar de forma constante. Por vezes pode ser considerada a quimioterapia sistémica e locoregional combinada. Em qualquer caso, a terapia deve ter lugar num centro especializado com uma equipa multidisciplinar.

Os tumores do sistema biliar como o colangiocarcinoma ou o carcinoma da vesícula biliar estão entre as raras entidades tumorais malignas, mas aumentaram de forma constante na Europa e na Suíça nas últimas duas décadas. Esta entidade tumoral espalha-se ao longo do sistema de condutas biliares e muitas vezes só é diagnosticada correctamente numa fase avançada. É por esta razão que a taxa de mortalidade desta doença continua a aumentar. Se houver a menor suspeita, o paciente deve ser encaminhado para um centro especializado numa fase inicial. O diagnóstico preciso de tumores biliares requer um elevado nível de especialização por parte de uma equipa interdisciplinar. Um algoritmo de clarificação incorrecto pode transformar uma opção de tratamento potencialmente curável numa situação paliativa ou atrasar a terapia curativa. O tratamento dos pacientes afectados segue geralmente um conceito de terapia multimodal com ressecção cirúrgica, quimioterapia sistémica e, em casos seleccionados, radioterapia. O tipo de operação depende da localização do tumor. Em casos raros, o transplante de fígado é uma opção de tratamento potencial para pacientes com colangiocarcinoma perihilar. Este artigo de revisão relata os riscos e factores de risco desta grave doença e explica as modernas estratégias de tratamento multimodal que conduziram a uma vantagem decisiva de sobrevivência para os pacientes afectados na última década.

Como são classificados os tumores dos canais biliares?

Os tumores biliares malignos são divididos em carcinomas dos canais biliares (colangiocarcinomas) e da vesícula biliar, sendo os primeiros classificados em tumores intra-hepáticos e extra-hepáticos de acordo com a sua localização anatómica (Fig. 1) . Os tumores extra-hepáticos são ainda divididos em colangiocarcinomas perihilares e distais. Os tumores peri-hilares, também chamados tumores Klatskin, estão localizados directamente no ramo do sistema de ducto biliar extra-hepático, enquanto os colangiocarcinomas distais surgem mais distalmente no ducto coledochal ao nível da cabeça pancreática [1]. A estratégia de tratamento cirúrgico é baseada nesta classificação anatómica de tumores.

Quão comum é o colangiocarcinoma na Suíça?

O colangiocarcinoma é uma doença tumoral muito rara, maligna e heterogénea que surge das células epiteliais dos ductos biliares intra e extra-hepáticos. Este tipo de cancro representa 3% de todas as malignidades gastrointestinais [2]. Em 2018, foram diagnosticados 334 novos casos na Suíça. No entanto, na maioria dos pacientes, este cancro é infelizmente detectado numa fase localmente avançada, razão pela qual a mortalidade desta doença tumoral permanece elevada. Anualmente, quase metade de todos os doentes na Suíça morrem após o diagnóstico (180 mortes por ano; o que corresponde a 1% de todas as mortes por ano por cancro) [2].

Quem é afectado e quais são os factores de risco conhecidos?

Por razões ainda pouco claras, a incidência de colangiocarcinoma intra-hepático aumentou na Suíça e em todo o mundo nas últimas duas décadas (Fig. 2), enquanto as taxas de colangiocarcinoma extra-hepático diminuíram [3]. Regra geral, a incidência do cancro do tracto biliar aumenta com a idade, atingindo o seu pico entre os 50 e 70 anos [4,5]. Os doentes diagnosticados com colangite esclerosante primária (PSC) ou cistos choledochal conhecidos desenvolvem carcinomas quase duas décadas antes, em média. Em contraste com o cancro da vesícula biliar, onde as mulheres são significativamente mais afectadas, a incidência de colangiocarcinoma é ligeiramente mais elevada nos homens [4]. Isto reflecte provavelmente a maior incidência de CPS nos homens.

São conhecidos vários factores de risco para o colangiocarcinoma, embora um factor de risco específico para muitos doentes não possa ser claramente identificado [5]. Na Europa, os principais factores de risco são a colangite esclerosante primária (PSC) e os cistos choledochal. Existe uma ligação clara entre a hepatolitíase intra-hepática crónica, que leva à colangite piogénica recorrente, e o colangiocarcinoma. As doenças crónicas do fígado, tais como cirrose ou hepatite B e C são factores de risco conhecidos, especialmente para o colangiocarcinoma intra-hepático [5,6]. Além disso, pelo menos quatro doenças genéticas como a síndrome de Lynch, a síndrome de predisposição tumoral BRCA-associated protein-1 (BAP1), fibrose cística e papilomatose biliar parecem aumentar o risco de colangiocarcinoma [6].

Que esclarecimentos modernos são necessários?

O diagnóstico dos colangiocarcinomas segue geralmente algoritmos de diagnóstico complexos e requer frequentemente uma infra-estrutura com pronunciada especialização em gastroenterologia endoscópica e radiologia intervencionista. Se um paciente for suspeito de ter uma malignidade dos canais biliares, o primeiro passo é a classificação topográfica. A colangiopancreatografia de ressonância magnética (MRCP) é o melhor método não invasivo de imagem anatómica espacial do tumor e, em particular, dos canais biliares [7]. É agora quase igual em sensibilidade e especificidade à colangiografia retrógrada endoscópica de diagnóstico mais invasivo (ERC) e à colangiografia transhepática percutânea (PTC) [7]. A ressonância magnética com MRCP permite uma avaliação da ressonância local e ao mesmo tempo serve como “planeador de rotas” para qualquer drenagem endoscópica ou percutânea que possa ser necessária. A tomografia computorizada mostra uma sensibilidade acrescida se a infiltração tumoral das artérias e veias para avaliação antes da ressecção planeada (Fig. 3) [7].

No caso de um espessamento prolongado do canal biliar, uma colangiopatia auto-imune deve também ser considerada como um diagnóstico diferencial. Aqui, a determinação de IgG4 no soro e uma endosonografia (EUS) para avaliar o ducto biliar são úteis [8]. Se os gânglios linfáticos retroperitoneais e peri-hilares forem evidentes, a SUE também deve ser executada para determinar a dignidade dos gânglios linfáticos acessíveis por aspiração fina da agulha.

O PET/CT é particularmente valioso para a fase seguinte, especialmente para o diagnóstico de metástases distantes, que muitas vezes nem sempre são diagnosticadas com imagens regulares, tais como a ressonância magnética ou a TC. O PET/CT faz parte do trabalho padronizado na nossa clínica e tem uma influência significativa na selecção da terapia adequada (Fig. 3) [7,9].

Após a imagiologia, todos os pacientes sem excepção são apresentados e discutidos no nosso quadro interdisciplinar de tumores. Em particular, isto é essencial antes de diagnósticos invasivos tais como ERCP ou PTCD, uma vez que qualquer manipulação das condutas biliares dificulta a avaliação da imagem da fatia.

Para tumores ressecáveis no fígado ou hilo hepático, um PTCD é preferencialmente inserido pré-operatoriamente sobre o fígado parcial para ser preservado, a fim de descomprimir o sistema de canais biliares [10]. No diagnóstico histológico dos colangiocarcinomas perihilares e distais, o ERCP [11] está firmemente estabelecido, pelo que a drenagem também deve ser efectuada quando os canais biliares estão cheios, pois caso contrário existe um risco de colangite com potenciais abcessos hepáticos. O passo inicial mais importante é a obtenção de um colangiograma de alta qualidade com citologia de escova focalizada (Fig. 4). Isto é normalmente combinado com uma biópsia intraluminal para aumentar a sensibilidade. No caso não raro de diagnóstico negativo de tecidos, uma colangioscopia peroral (POCS) com mapeamento do canal biliar sob visão também pode ser realizada numa segunda etapa. Aqui, a bifurcação da via biliar, bem como as vias biliares direita e esquerda devem ser representadas, a fim de utilizar os resultados do mapeamento para o planeamento cirúrgico com estimativa da extensão da ressecção pré-operatória [12]. A laparoscopia por fases pode ser útil para detectar pequenas metástases, bem como carcinomatose peritoneal que não são visíveis na TC ou RM [13].

O que deve ser considerado na resectabilidade cirúrgica?

Para a avaliação da ressecção cirúrgica, a localização da lesão tumoral, incluindo a sua relação com as estruturas vasculares e biliares, bem como o volume e qualidade do parênquima hepático remanescente após a ressecção tumoral, é crucial (tab. 1).

Reconstruções tridimensionais da imagem da anatomia vascular e biliar do fígado estão agora disponíveis na maioria dos centros para uma avaliação precisa da resectabilidade técnica e um melhor planeamento cirúrgico (Fig. 5) . A detecção histológica pré-operatória do tumor é sempre procurada antes da cirurgia, mas nem sempre é possível no caso de colangiocarcinoma perihilar. Nestes casos, uma massa suspeita em imagens transversais combinada com dados clínicos apropriados é suficiente para suspeitar uma malignidade e indicar uma ressecção.

O tratamento cirúrgico continua a ser a única modalidade de tratamento curativo, mas apenas se a ressecção puder ser realizada em bloco com margens ressecadas sem tumor (histologicamente R0) [14]. Ao avaliar a resectabilidade, tamanho do tumor, lesões de satélite, envolvimento vascular, metástases linfonodais e metástases distantes devem ser tidas em conta. Embora o tamanho do tumor tenha sido controverso nos últimos anos, foi reintroduzido no sistema de encenação da 8ª edição do AJCC [4]. O aumento do tamanho do tumor está associado a um aumento da incidência de metástases de satélite, metástases linfonodais, tumores vasculares e mal diferenciados e, portanto, a uma biologia tumoral global mais pobre [10,15].

O procedimento cirúrgico primário depende principalmente da localização do tumor. Por exemplo, a clássica ressecção da cabeça pancreática (Whipple) é adequada para colangiocarcinomas localizados no ducto biliar distal. A ressecção hepática dos colangiocarcinomas perihilares é orientada para o lado com envolvimento de tumores dominantes. As operações para tumores dos canais biliares hilares são muito complexas e requerem normalmente a ressecção dos canais biliares extra-hepáticos e hemihepatectomia prolongada, incluindo a ressecção do lobo caudado (Fig. 6) [15]. Em caso de infiltração tumoral da bifurcação portal, é necessária a ressecção da veia porta com reconstrução primária [16]. Preoperatoriamente, são sempre realizados nestas operações uma volumetria e testes funcionais da função hepática. Muitas vezes estes procedimentos de cirurgia hepática muito extensos requerem embolização pré-operatória da veia porta para indução de hipertrofia quando o fígado restante é demasiado pequeno. Em alguns casos, contudo, o tumor causa auto-hipertrofia por oclusão tumoral de um ramo da veia portal, que nesta situação já não requer embolização pré-operatória da veia portal. No nosso centro hepatobiliar, drenamos também o lado restante do fígado, geralmente utilizando uma PTCD (colangiodrenagem transhepática percutânea), que pode depois ser utilizada como tala interna e estrutura de guia durante a cirurgia. Estas operações altamente especializadas só devem ser realizadas após um planeamento cuidadoso num centro especializado nas mesmas.

Os colangiocarcinomas intra-hepáticos concentram-se na ressecção do lado afectado do fígado. Os procedimentos de ressecção do fígado necessários para tal não são diferentes dos de outros tumores hepáticos, tais como as metástases hepáticas colorrectais. Dependendo do tamanho e localização do tumor, oferecemos aos nossos pacientes todo o espectro de técnicas cirúrgicas, desde a remoção minimamente invasiva de tumores assistidos por robôs até à cirurgia hepática de grande complexidade. Um pré-requisito importante é um volume de resíduos hepáticos que seja suficiente em quantidade e qualidade [15]. Se, devido ao tamanho do tumor, a extensão da ressecção não permitir um volume suficiente do fígado restante, pode ser realizada uma embolização da veia porta para hipertofia do volume pré-operatório ou, em casos seleccionados, um procedimento de cirurgia hepática em duas etapas (cirurgia ALPPS) [17]. No procedimento ALPPS, um ramo de veia portal do tumor que envolve metade do fígado é fechado numa primeira operação e o parênquima hepático entre as metades do fígado é cortado. Isto desencadeia um rápido e substancial surto de crescimento desse lado do fígado com uma veia portal aberta restante. Após 1-2 semanas, o tumor pode então ser facilmente removido numa segunda operação, deixando para trás tecido hepático suficiente. Esta estratégia atinge taxas de ressecção R0 superiores a 85%, mas deve ser reservada para casos com carga tumoral unilateral do fígado e crescimento adequado da metade do fígado livre de tumores após embolização da veia porta [17].

Para os colangiocarcinomas intra-hepáticos inicialmente não previsíveis, pode ser utilizada quimioterapia combinada de conversão sistémica e intra-arterial. A quimioterapia de alta dose é continuamente administrada directamente na artéria gastroduodenal através de uma bomba. A terapia intra-arterial pode alcançar níveis significativamente mais elevados de fármacos no fígado do que sistemicamente. A taxa de resposta desta quimioterapia locorregional intensificada, principalmente com floxuridina (FUDR), é de 60% e prolonga significativamente a sobrevivência do paciente mesmo em situações paliativas [18]. No nosso centro, oferecemos esta terapia a pacientes com situações paliativas e potencialmente curativas em colangiocarcinoma intra-hepático. Geralmente implantamos a bomba subcutaneamente na área do abdómen inferior direito e inserimos o cateter da bomba de forma minimamente invasiva com o sistema robótico da Vinci (Fig. 7). Este procedimento cirúrgico minimamente invasivo é muito suave para os pacientes e assegura uma recuperação pós-operatória rápida e, portanto, um início rápido da quimioterapia após a implantação da bomba.

O transplante de fígado é uma opção de tratamento?

Embora o transplante hepático ofereça tecnicamente a melhor possibilidade de ressecção R0, a imunossupressão pós-operatória apresenta um elevado risco de recorrência de tumores. Até agora, os critérios estabelecidos para o transplante hepático existem apenas para o colangiocarcinoma perihilar. Estes são definidos por um tumor com um tamanho máximo de 3 cm sem evidência de gânglios linfáticos locorregionais e metástases distantes. Os pacientes com ou sem CPS que satisfaçam estes critérios e não sejam primariamente ressecáveis devem ser avaliados para transplante hepático com radiochemoterapia neoadjuvante prévia. Altas taxas de sobrevivência de 60-70% podem ser alcançadas 5 anos após o transplante do fígado [19,20]. Os critérios de indicação para transplante hepático para colangiocarcinoma intra-hepático estão menos estabelecidos, embora alguns estudos recentes reportem bons dados de sobrevivência após transplante em pacientes seleccionados [21,22].

Quimioterapia e imunoterapia – O que é estabelecido e o que é novo?

Na doença avançada ou metastática, a quimioterapia sistémica continua a ser o padrão de cuidados para o adenocarcinoma do tracto biliar. Para a quimioterapia, não foi feita até agora qualquer distinção entre os subgrupos anatómicos individuais. O padrão de cuidados na terapia de primeira linha é a combinação de gemcitabina e cisplatina com base nos dados do estudo ABC02 [23], que demonstrou a superioridade deste protocolo sobre a gemcitabina mono. Para pacientes idosos e pacientes com estatuto de desempenho reduzido, protocolos mais suaves são mais adequados, muito provavelmente monoterapia gemcitabina.

Há poucos estudos sobre a terapia de segunda linha até agora. Apenas o ensaio ABC0624 demonstrou um benefício de sobrevivência para os pacientes tratados com FOLFOX na segunda linha, em comparação com a observação activa. Os protocolos terapêuticos alternativos de segunda linha que não foram validados por ensaios aleatórios maiores mas que são comuns na prática são o FOLFIRI e o 5-FU/capecitabina.

No entanto, a quimioterapia sistémica não é apenas utilizada para doenças não reectáveis ou metastáticas, mas também para o tratamento de seguimento após a cirurgia. Aqui, o ensaio BILCAP conseguiu demonstrar um pequeno mas significativo benefício de sobrevivência para o pós-tratamento com capecitabina [25]. Os resultados do ensaio ACTICCA1, que compara a mono capecitabina com a combinação gemcitabina/cisplatina activada no tratamento pós-ressecção, são aguardados com expectativa. Outras abordagens de ensaio estão a investigar o papel da terapia neoadjuvante, incluindo no carcinoma da vesícula biliar incisional (AIO-HEP-0118, ensaio GAIN).

A resposta ao tratamento é actualmente avaliada principalmente através de imagens de corte transversal. Os parâmetros de progressão bioquímica são principalmente os marcadores tumorais estabelecidos CEA e CA19-9. Extremamente excitantes e de rápida importância clínica crescente são os subgrupos moleculares de tumores biliares. Dependendo da localização primária, encontra-se toda uma gama de diferentes condutores oncogénicos com frequência variável nos colangiocarcinomas. Existem novas substâncias com alvo molecular contra muitos destes condutores, algumas das quais já estão bem avançadas no desenvolvimento clínico e cuja aprovação é esperada para breve. Os inibidores do FGFR (Fibroblast Growth Factor Receptor), que mostram uma excelente eficácia em carcinomas colangiocelulares com alteração oncogénica do FGFR (especialmente fusões FGFR2, mas também altas amplificações) (por exemplo, pemigatinib ou TAS-120), são de importância primordial. Até 20% dos colangiocarcinomas intra-hepáticos mostram tais alterações FGFR, enquanto que são raros nas localizações de tumores extra-hepáticos. As mutações IDH1 e IDH2 são outro alvo terapêutico. Estes são também comuns nos colangiocarcinomas intra-hepáticos e os ensaios aleatórios iniciais mostram a sua eficácia [26]. Outros alvos moleculares são BRAF-V600E, alterações BRAF de classe II e III e HER2. Um grupo mais pequeno de colangiocarcinomas mostra instabilidade por microsatélite (MSI-H) e responde bem ao bloqueio do ponto de controlo imunitário [27]. Combinações de terapia molecular orientada e imunoterapias estão actualmente a ser investigadas em ensaios (por exemplo, pembrolizumab mais lenvatinib).

Quando é que a radiação estereotáxica é uma opção?

Embora a terapia sistémica tenha estado em primeiro plano no tratamento de carcinomas biliares não-recuperáveis localmente avançados, a radioterapia de descobertas locais tem o seu lugar no controlo local de tumores e, assim, na prevenção ou redução de sintomas ou complicações. Novos desenvolvimentos técnicos como a irradiação estereotáxica permitem a cobertura da área tumoral (Fig. 8 ) em poucas sessões (geralmente 5 a 8), com um perfil de baixo efeito secundário e sem interferência ou atraso da terapia sistémica [28–30].

O mais recente desenvolvimento neste campo, a chamada irradiação guiada por ressonância magnética, está até agora apenas disponível na Suíça no Hospital Universitário de Zurique sob a forma de um acelerador híbrido de ressonância magnética (Fig. 7). Esta tecnologia permite uma óptima detecção de tumores com uma melhor economia de órgãos de risco através de um melhor contraste dos tecidos moles, imagens em tempo real durante a irradiação e a possibilidade de optimização do plano diário para a anatomia diária dos órgãos adjacentes.

Num grande estudo retrospectivo, foi também observada uma vantagem absoluta de sobrevivência ao acrescentar a radioterapia ao sistema terapêutico [28]. Por conseguinte, em doentes com carcinoma da via biliar não regenerável que não apresentem metástase no decurso da terapia do sistema, a radioterapia local adicional deve ser sempre discutida numa base interdisciplinar.

Em que estruturas está integrado o tratamento do colangiocarcinoma no Hospital Universitário?

O tratamento cirúrgico dos colangiocarcinomas, quer por ressecção do fígado ou do pâncreas, faz parte da Medicina Altamente Especializada (HSM) na Suíça. No Hospital Universitário, os colangiocarcinomas são tratados por especialistas altamente qualificados em cooperação com todos os departamentos médicos. Estes incluem a cirurgia do fígado e do pâncreas, oncologia médica, gastroenterologia endoscópica, radiologia intervencionista e radioterapia. O Hospital Universitário de Zurique oferece as últimas e mais eficazes opções de tratamento para estes tumores e é um centro certificado para o cancro do fígado, que também inclui colangiocarcinomas. Os tratamentos de todos os doentes diagnosticados com colangiocarcinoma estão integrados nas estruturas do Centro de Tumores do Fígado do Centro Global do Cancro de Zurique (CCCZ) e do Centro Suíço de Doenças do Fígado, Pâncreas e Tracto Biliar (Swiss HPB Center). Os pacientes são discutidos semanalmente num quadro interdisciplinar de tumores, que se centra nos tumores do fígado, pâncreas e canal biliar. Não só os diagnósticos adicionais necessários e as possíveis estratégias de tratamento são determinados no momento do diagnóstico inicial, mas também os resultados pós-terapêuticos e os intervalos de controlo ou terapias secundárias necessárias são discutidos. Além disso, os nossos pacientes têm a oportunidade de participar em estudos científicos realizados no Hospital Universitário e podem beneficiar adicionalmente das inovações.

Mensagens Take-Home

Os colangiocarcinomas intra-hepáticos mostram um aumento mundial enquanto se observa uma tendência decrescente para os colangiocarcinomas extra-hepáticos.
Em caso de suspeita de um tumor da via biliar, o paciente deve ser encaminhado para um centro especializado o mais cedo possível; é crucial o envolvimento de uma equipa multidisciplinar e de um conselho de tumores.
As ressecções tumorais de colangiocarcinomas fazem parte da medicina altamente especializada na Suíça e requerem frequentemente procedimentos intervencionistas endoscópicos e radiológicos para a preparação pré-operatória.
Os colangiocarcinomas periilares (tumores Klatskin), que se encontram principalmente na bifurcação dos canais biliares, também podem ser curados com um transplante de fígado em casos seleccionados e com a aplicação de um conceito terapêutico multidisciplinar.
Para colangiocarcinomas intra-hepáticos, a quimioterapia sistémica e locoregional combinada pode ser considerada; as taxas de resposta são superiores a 60%.
A patologia molecular deve ser sempre considerada, especialmente no colangiocarcinoma intra-hepático, para identificar os condutores oncogénicos que permitem uma terapia molecularmente orientada.

Literatura:

Malhi H, Gores GJ: Colangiocarcinoma: avanços modernos na compreensão de uma doença antiga mortífera. J Hepatol 45, 856-867, doi:10.1016/j.jhep.2006.09.001 (2006).
Suíça K: Cancro na Suíça: figuras-chave. (2018).
Bertuccio P, et al: Tendências globais em mortalidade por colangiocarcinoma intra-hepático e extra-hepático. J Hepatol 71, 104-114, doi:10.1016/j.jhep.2019.03.013 (2019).
Mazzaferro V, Gorgen A, Roayaie S, et al: Ressecção do fígado e transplante para colangiocarcinoma intra-hepático. J Hepatol 72, 364-377, doi:10.1016/j.jhep.2019.11.020 (2020).
Dervin D: Edmond: existe alguma coisa como uma peça de teatro doentia? Psicanal Rev 73, 111-119 (1986).
Chapman RW: Factores de risco para a carcinogénese do tracto biliar. Ann Oncol 10 Suppl 4, 308-311 (1999).
Olthof SC, et al: Imaging of cholangiocarcinoma. Visc Med 32, 402-410, doi:10.1159/000453009 (2016).
Strongin A, Singh H, Eloubeidi MA, Siddiqui AA: Papel da ultra-sonografia endoscópica na avaliação do colangiocarcinoma extra-hepático. Endosc Ultrasound 2, 71-76, doi:10.4103/2303-9027.117690 (2013).
Petrowsky H, et al: Impacto da tomografia integrada por emissão de pósitrons e da tomografia computorizada no estadiamento e gestão do cancro da vesícula biliar e do colangiocarcinoma. J Hepatol 45, 43-50, doi:10.1016/j.jhep.2006.03.009 (2006).
Rassam F, et al: Trabalho moderno e ressecção prolongada em colangiocarcinoma perihilar: a experiência AMC. Langenbecks Arch Surg 403, 289-307, doi:10.1007/s00423-018-1649-2 (2018).
Abu-Hamda EM, Barão TH: Gestão endoscópica do colangiocarcinoma. Semin Liver Dis 24, 165-175, doi:10.1055/s-2004-828893 (2004).
Ishida Y, Itoi T, Okabe Y: Pode a colangioscopia com melhoramento da imagem distinguir lesões benignas de malignas no ducto biliar? Best Pract Res Clin Gastroenterol 29, 611-625, doi:10.1016/j.bpg.2015.05.007 (2015).
Bird N, et al: Papel da laparoscopia de estadiamento na estratificação de pacientes com colangiocarcinoma perihilar. Br J Surg 104, 418-425, doi:10.1002/bjs.10399 (2017).
Matull WR, et al: R0 mas não a ressecção R1/R2 está associada a uma melhor sobrevivência do que a terapia fotodinâmica paliativa no cancro do tracto biliar. Liver Int 31, 99-107, doi:10.1111/j.1478-3231.2010.02345.x (2011).
Petrowsky H, Hong JC: Gestão cirúrgica actual do colangiocarcinoma hilar e intra-hepático: o papel da ressecção e do transplante ortotópico do fígado. Transplant Proc 41, 4023-4035, doi:10.1016/j.transproceed.2009.11.001 (2009).
Hemming AW, Mekeel K, Khanna A, et al: Ressecção portal das veias na gestão do colangiocarcinoma hilar. J Am Coll Surg 212, 604-613; discussão 613-606, doi:10.1016/j.jamcollsurg.2010.12.028 (2011).
Li J, et al: ALPPS para Colangiocarcinoma Intra-hepático Localmente Avançado: A Cirurgia Agressiva Conduziu ao Benefício Oncológico? Um Estudo Internacional Multi-centro. Ann Surg Oncol, doi:10.1245/s10434-019-08192-z (2020).
Konstantinidis IT, et al: Colangiocarcinoma intra-hepático irrecuperável: A quimioterapia sistémica mais a infusão arterial hepática está associada a uma sobrevivência mais longa em comparação apenas com a quimioterapia sistémica. Cancro 122, 758-765, doi:10.1002/cncr.29824 (2016).
Darwish Murad S, et al: Eficácia da quimiorradiação neoadjuvante, seguida de transplante de fígado, para colangiocarcinoma perihilar em 12 centros dos EUA. Gastroenterologia 143, 88-98 e83; quiz e14, doi:10.1053/j.gastro.2012.04.008 (2012).
Ethun CG, et al: Transplantation Versus Resection for Hilar Cholangiocarcinoma: An Argument for Shifting Treatment Paradigms for Resectable Disease. Ann Surg 267, 797-805, doi:10.1097/SLA.00000000002574 (2018).
Sapisochin G, et al: Transplante de fígado para colangiocarcinoma intra-hepático “muito precoce”: Estudo retrospectivo internacional que apoia uma avaliação prospectiva. Hepatologia 64, 1178-1188, doi:10.1002/hep.28744 (2016).
Lunsford KE, et al: Transplante de fígado para colangiocarcinoma intra-hepático localmente avançado tratado com terapia neoadjuvante: uma série de casos em perspectiva. Lancet Gastroenterol Hepatol 3, 337-348, doi:10.1016/S2468-1253(18)30045-1 (2018).
Valle J, et al: Cisplatina mais gemcitabina versus gemcitabina para o cancro do tracto biliar. N Engl J Med 362, 1273-1281, doi:10.1056/NEJMoa0908721 (2010).
ABC-06 | Um estudo aleatório fase III, m.-c., aberto de controlo de sintomas activos (ASC) sozinho ou ASC com oxaliplatina / quimioterapia 5-FU (ASC+mFOLFOX)
Lamarca A, et al: Normas actuais e perspectivas futuras no tratamento adjuvante dos cancros do tracto biliar. Cancer Treat Rev 84, 101936, doi:10.1016/j.ctrv.2019.101936 (2019).
Abou-Alfa GK, Javle TMM, Kelley RK, et al: Um estudo global, fase 3, aleatório, duplo-cego de ivosidenib (IVO) vs placebo em doentes com colangiocarcinoma avançado (CC) com uma mutação de isocitrato desidrogenase 1 (IDH1). Congresso da OMPE (2019).
Le DT, et al: Mismatch repair deficiency prediz a resposta de tumores sólidos ao bloqueio PD-1. Science 357, 409-413, doi:10.1126/science.aan6733 (2017).
Jackson MW, et al: Selecção de tratamento e resultados de sobrevivência com e sem radiação para colangiocarcinoma intra-hepático localizado e não previsível. Cancer J 22, 237-242, doi:10.1097/PPO.00000000000213 (2016).
Gkika E, et al: Radioterapia corporal estereotáxica (SBRT) para colangiocarcinoma intra-hepático e extra-hepático localmente avançado. BMC Cancer 17, 781, doi:10.1186/s12885-017-3788-1 (2017).
Brunner TB, et al.: dose de radioterapia corporal estereotáxica e o seu impacto no controlo local e na sobrevivência global dos pacientes para colangiocarcinoma intra-hepático e extra-hepático localmente avançado. Radiother Oncol 132, 42-47, doi:10.1016/j.radonc.2018.11.015 (2019).