Com o recentemente aprovado ozanimod, outro potente composto para o tratamento de adultos com esclerose múltipla recorrente (RRMS) está a entrar no mercado suíço. O modulador do receptor de esfingosina-1-fosfato oral (S1P) mostrou boa eficácia e um perfil de segurança comparável ao do interferão β1a em dois ensaios aleatórios multicêntricos fase 3 com um total de mais de 2600 participantes [1,2]. Um grande estudo de acompanhamento, no qual quase 85% dos doentes poderiam ser incluídos, continua a fornecer resultados consistentes [3].
Tal como o fingolimod, que já é amplamente utilizado na terapia da EM, a nova substância activa ozanimod actua sobre o receptor de esfingosina 1 dos linfócitos e impede as células de saírem dos gânglios linfáticos. Existem 5 subtipos de receptores S1P conhecidos, cada um com uma distribuição característica e efeitos fisiológicos diferentes (Fig. 1). Para a migração linfocitária para a circulação sanguínea e assim o mecanismo primário de acção dos moduladores dos receptores S1P, os receptores de tipo 1 são de particular importância. Em contraste com os moduladores de receptores S1P anteriormente utilizados, o ozanimod liga-se com alta afinidade selectivamente aos subtipos de receptores S1P 1 e 5. Enquanto o papel do receptor S1P subtipo 1 é bem compreendido, o do subtipo 5 é menos claro. Exprime-se principalmente no cérebro e pode ser um factor importante para a sobrevivência dos oligodendrócitos e, portanto, para a formação de bainhas de mielina no sistema nervoso central [1].
Dois estudos concluídos da fase III
Dois ensaios paralelos controlados e multicêntricos examinaram a eficácia e segurança do ozanimod. Enquanto o estudo SUNBEAM [1] foi realizado durante pelo menos 12 meses em 152 centros em 20 países e teve 1346 participantes, 1313 doentes participaram no estudo RADIANCE [2] (Quadro 1). Isto teve lugar ao longo de 24 meses em 147 locais em 21 países. Foram incluídos os doentes com EM recorrente entre os 18 e 55 anos de idade. Ambos os grupos de investigação compararam a eficácia do ozanimod em duas doses, 1 mg e 0,5 mg diários, com a do interferão intramuscular β1a e concluíram que os doentes tiveram significativamente menos recaídas quando tratados com ozanimod (1 mg de cloridrato de ozanimod corresponde à dose aprovada de 0,92 mg). O ponto final primário foi a frequência de recidivas, medida como ARR (taxa de recidivas anualizada). Contudo, foram também estudadas outras variáveis, tais como novos T2 l.sions ou diminuição do volume cerebral, que também mostraram um melhor curso em tratamento com ozanimod. O medicamento foi mais eficaz na dose mais elevada em ambos os estudos. Pela primeira vez num estudo de fase III em esclerose múltipla, ambos os grupos de investigação conseguiram demonstrar independentemente um abrandamento da diminuição do volume cerebral sob terapia medicamentosa [1,2]. Isto pode ser devido à capacidade do ozanimod de afectar significativamente as mudanças estruturais causadas pela esclerose múltipla. Estas mudanças estruturais estão intimamente ligadas à progressão da doença e ao declínio das capacidades cognitivas. Para além de reduzir a frequência das recaídas, foi demonstrada uma influência positiva na cognição e, consequentemente, na qualidade de vida dos doentes com RRMS [3,6]. No que respeita aos efeitos adversos, os estudos SUNBEAM e RADIANCE pintam um quadro consistente. Ozanimod foi bem tolerado e, em comparação com o interferon β1a, a incidência de eventos adversos emergentes (ETA) que levaram à interrupção do tratamento foi menor com o novo agente. Os efeitos secundários mais comuns foram nasofaringite, dor de cabeça, infecção do tracto respiratório superior, ALT elevada e hipertensão. As preocupações de que os efeitos cardíacos conhecidos das terapias moduladoras de receptores S1P possam ser mais pronunciados sob o novo medicamento foram refutadas por ambas as equipas de investigação [1,2]. Não houve casos de bloqueio AV grave ou de bradicardia clinicamente relevante. As infecções foram igualmente frequentes em todos os grupos de doentes e não houve infecções oportunistas graves.
Comparação com outros moduladores de receptores S1P
Está pendente uma comparação directa com drogas alternativas da mesma classe, mas Elyse Swallow et al. publicou uma comparação indirecta com o modulador de receptores S1P fingolimod no Journal of Comparative Effectiveness Research [4]*. Especialmente na área dos efeitos adversos, o ozanimod era superior ao outro medicamento da mesma classe de substância.
* Não há comparações directas das substâncias activas.
O risco de efeitos secundários cardíacos, mas também outros efeitos adversos, tais como elevações de enzimas hepáticas, parecia ser menor com a terapia com ozanimod. No que diz respeito à frequência das recaídas, os autores não conseguiram encontrar qualquer diferença entre os dois tratamentos. Um ensaio clínico comparando directamente diferentes moduladores de receptores S1P continua por ver. Se o perfil de risco benéfico do novo agente puder ser provado, este seria um passo significativo no cuidado de pacientes com RRMS.
Música do futuro: O futuro é agora
Mesmo após aprovação, a investigação sobre a nova substância activa não é o fim da história. A fim de recolher dados a longo prazo sobre eficácia e segurança, o estudo de acompanhamento DAYBREAK [3] está actualmente em curso (Fig. 2). Dos 2600 participantes originais nos estudos SUNBEAM e RADIANCE, 2257 pacientes foram incluídos. Os critérios de exclusão para o estudo do rótulo aberto foram problemas cardíacos específicos, tais como enfarte do miocárdio recente ou tempo prolongado de QT, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2 não controlada e uma frequência cardíaca em repouso inferior a 55/minuto. Durante a terapia com Ozanimod 1 mg diariamente, a informação é continuamente recolhida e analisada. Por exemplo, foi demonstrado que a frequência de recaídas diminuiu significativamente após a mudança do tratamento com interferão β1a para ozanimod, e que o sucesso clínico persistiu após os protocolos originais SUNBEAM e RADIANCE terem sido descontinuados. A nasofaringite continuou a ser o efeito secundário mais comum e não se registaram casos de blocos AV de grau superior ou bradicardia clinicamente relevante após a administração inicial até à data. De acordo com os dados actuais, este novo composto suscita esperança para o futuro da terapia da EM. O aperfeiçoamento dos alvos conhecidos e, assim, a especificação dos tratamentos existentes poderia contribuir para uma melhor compreensão da fisiopatologia desta doença comum e, em particular, do papel do receptor S1P.
Literatura:
