Um oponente desafiante

Com um tempo médio de sobrevivência de cerca de dois anos, o prognóstico para o cancro colorrectal metastático permanece pobre. Novas opções terapêuticas trouxeram uma ligeira melhoria nos últimos anos, mas faltaram grandes avanços. A Reunião Anual da ASCO deste ano foi também sobre detalhes. E ainda assim, foram apresentados alguns insights excitantes sobre a optimização da terapia de primeira linha.

Mesmo na terapia de primeira linha estabelecida do carcinoma colorrectal metastático, muitas questões permanecem sem resposta. Por exemplo, não está claro se a adição de um anticorpo anti-EGFR é superior ao anticorpo anti-VEGF bevacizumab ao FOLFOXIRI em tumores sem uma mutação RAS. Até agora, isto só foi estudado prospectivamente para o FOLFIRI – e mesmo aqui ainda não foi esclarecido de forma conclusiva. Outra questão sobre a qual os dados prospectivos foram apresentados pela primeira vez na reunião anual da ASCO deste ano é o benefício do tratamento dirigido contra o EGFR na presença de uma mutação do BRAFV600E. Além disso, foi discutida a optimização da terapia de manutenção.

Intensificação terapêutica: Batalha dos Pontos de Ataque

Dependendo da localização do tumor e da presença de mutações, a quimioterapia para o carcinoma colorrectal metastático é agora suplementada por um anticorpo anti-EGFR ou o anticorpo anti-VEGF bevacizumab. Bevacizumab é utilizado em particular para tumores do lado direito, RAS- ou BRAF-mutados (Fig. 1) [1]. Se não estiver presente nem um RAS nem uma mutação BRAF, um anticorpo anti-EGFR como o cetuximab é normalmente utilizado para além da quimioterapia. Em particular, a utilização de cetuximab em tumores mutantes de BRAF, bem como a superioridade dos anticorpos anti-EGFR em carcinomas colorrectais do tipo selvagem RAS foram examinados mais de perto na Reunião Anual da ASCO. A conclusão dos dois estudos: por enquanto, tudo permanecerá provavelmente como está. Mas com base numa base de dados mais ampla.

O ensaio japonês fase II DEEPER [2] investigou até que ponto a administração preferencial do cetuximab se justifica em tumores sem uma mutação RAS. Foi o primeiro a comparar a adição de cetuximab com a de bevacizumab ao FOLFOXIRI (ácido folínico, 5-fluorouracil, oxaliplatina, irinotecan) no tratamento de primeira linha. Há alguns anos, os dois medicamentos já eram directamente comparados nesta indicação, mas nessa altura em combinação com FOLFIRI (ácido folínico, 5-fluorouracil, irinotecano) [3]. Em tumores do lado esquerdo, este último estudo mostrou superioridade do anticorpo anti-EGFR cetuximab em termos de sobrevivência global, mas não foi observada qualquer diferença na sobrevivência sem progressão (PFS). Numa análise da profundidade de resposta, os tumores encolheram por uma mediana de 48,9% com tratamento com cetuximab e 32,3% com administração de bevacizumab [4]. Foram apresentados resultados semelhantes do actual estudo DEEPER, que incluiu 360 pacientes. Também aqui, a profundidade média de resposta foi maior com cetuximab do que com bevacizumab – independentemente da localização do tumor, embora o efeito tenha sido mais pronunciado com tumores do lado esquerdo. Não houve diferenças estatisticamente significativas em relação à taxa de resposta global, que foi de cerca de 70%, taxa de controlo de doenças e taxa de ressecção R0. No entanto, a proporção de remissões completas foi maior com cetuximab (6,3%) do que com bevacizumab (2,3%). Mediana de sobrevivência global (OS) e PFS só foram apresentados em conjunto para ambos os braços e foram respectivamente 37,6 e 12,7 meses – bons valores globais. Em resumo, FOLFOXIRI + cetuximab parece ser superior, especialmente para tumores do tipo RAS, do lado esquerdo. Contudo, a transferibilidade da profundidade de resposta ao PFS e OS ainda não pode ser avaliada.

Em contraste com os carcinomas colorrectais sem mutação RAS, o uso do anticorpo anti-VEGF bevacizumab é recomendado para aqueles com mutação de BRAFV600E. Contudo, não existem dados prospectivos sobre a utilização de anticorpos anti-EGFR em tumores de primeira linha do tipo BRAFV600E com mutação RAS de tipo selvagem. Duas meta-análises com a mesma base de dados chegaram a resultados contraditórios em relação a esta questão [5,6]. Pela primeira vez, o ensaio aleatório da fase II FIRE-4.5 proporcionou agora uma investigação prospectiva [7]. Incluindo 109 pacientes, a adição de bevacizumab a até 12 ciclos de FOLFOXIRI foi comparada com a de cetuximab. Relativamente ao parâmetro primário da taxa de resposta objectiva (ORR), bevacizumab mostrou uma vantagem numérica com uma ORR de 60% em comparação com 49,2% com o tratamento com cetuximab, mas sem significado estatístico. A taxa de controlo de doenças e SO também tendeu a ser melhor com bevacizumab, mas sem atingir significância estatística. A tendência a favor do anticorpo anti-VEGF manteve-se em todos os subgrupos, mas foi particularmente pronunciada em homens e pessoas com mais de 65 anos de idade. Globalmente, a adição de bevacizumab ao BRAFV600E-mutated tumours parece ser superior ao cetuximab, tornando apropriado o tratamento de acordo com as directrizes actuais. O que os resultados não podem esconder é o prognóstico ainda extremamente pobre neste grupo de doentes – em tratamento com bevacizumab e FOLFOXIRI, o PFS mediano foi de 10,1 meses com uma sobrevivência global mediana de apenas 17,1 meses. A necessidade médica de melhores opções terapêuticas permanece elevada. Um possível raio de esperança poderia ser o estudo actualmente em curso BREAKWATER. Isto investiga a combinação da quimioterapia com o encorafenibe inibidor de BRAF e cetuximab em pacientes com cancro colorrectal metastático com mutação de BRAFV600E.

Notícias sobre a terapia de manutenção

Dois estudos interessantes foram também apresentados no domínio da manutenção na Reunião Anual da ASCO. Por um lado, tratava-se da terapia de manutenção óptima para pacientes que recebem FOLFOX (ácido folínico, 5-fluorouracil, oxaliplatina) em combinação com o anticorpo anti-EGFR panitumumab na primeira linha de terapia. Por outro lado, a terapia de manutenção com capecitabina foi comparada a uma pausa terapêutica. A sobrevivência sem progressão foi bem inferior a um ano em todos os casos – e em todos os casos é importante fazer uma cuidadosa avaliação custo-benefício.

Depois de anteriormente confirmar a superioridade da terapia de manutenção com 5-fluorouracil (5-FU)/ácido colínico (LV) em combinação com panitumumab apenas sobre panitumumab, o estudo PANAMA agora abordou a questão de saber se a combinação de 5-FU/LV e panitumumab é também superior a 5-FU/LV apenas [8]. Para este efeito, os autores investigaram ambas as opções em doentes com carcinoma colorrectal metastático sem mutação RAS que tinham anteriormente recebido FOLFOX panitumumab. Até agora, o 5-FU/LV tem sido a espinha dorsal padrão da maioria das terapias de manutenção. E o estudo PANAMA mostra claramente: esta espinha dorsal deve ser suplementada com panitumumabe em doentes devidamente pré-tratados. Isto porque desde o momento da aleatorização, ou seja, após terapia de primeira linha, a PFS mediana com 5-FU/LV + panitumumab foi de 8,8 meses, enquanto que com terapia de manutenção só com 5-FU/LV foi de 5,7 meses (p=0,014). Os dados sobre a sobrevivência global ainda estão por ver.

A utilidade da terapia de manutenção per se foi questionada no estudo FOCUS4-N [9]. Isto comparou a manutenção com a capecitabina com a monitorização de doentes com cancro colorrectal metastático cuja doença se manteve estável após 16 semanas de tratamento de primeira linha. Foi analisada a progressão do tumor e a qualidade de vida dos 254 pacientes incluídos. Estudos anteriores mostraram que uma combinação de capecitabina e bevacizumab prolonga o PFS mas não parece ter efeitos estatisticamente significativos na sobrevivência global [10]. O ensaio FOCUS4-N também demonstrou um benefício PFS significativo com a terapia de manutenção. Enquanto o PFS mediano sob capecitabina foi de 8,84 meses, foi um magro 1,87 meses sem terapia. Contudo, não houve diferenças na qualidade de vida e toxicidade significativa com o tratamento com capecitabina. Em particular, houve uma elevada incidência de diarreia, náuseas, fadiga e polineuropatia. A terapia de manutenção deve, portanto, ser discutida em pormenor, tendo em conta vários factores, por oposição às chamadas férias de tratamento. Isto acontece porque a manutenção com os agentes actualmente disponíveis prolonga o tempo até que a terapia de segunda linha se torne necessária, mas também traz toxicidade com ela.

Fonte: Palestra em destaque “Lower GI Cancer”, Prof. Sebastian Stintzing, MD, ASCO Direct, 08.06.2021.

Literatura:

1. Hofheinz R-D, et al: Colon cancer – Onkopedia 2018. www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/kolonkarzinom/@@guideline/html/index.html#ID0ER3AE (último acesso 03.07.2021).
2. Tsuji A, et al: O estudo aleatório de fase II de FOLFOXIRI plus cetuximab versus FOLFOXIRI plus bevacizumab como tratamento de primeira linha no cancro colorrectal metastático com tumores do tipo RAS selvagem: o ensaio DEEPER (JACCRO CC-13). Journal of Clinical Oncology. 2021; 39(15_suppl): 3501.
3. Heinemann V, et al: FOLFIRI plus cetuximab ou bevacizumab para cancro colorrectal avançado: sobrevivência final e análise por protocolo de FIRE-3, um ensaio clínico aleatório. Br J Câncer. 2021; 124(3): 587-594.
4. Stintzing S, et al: FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevacizumab para o cancro colorrectal metastático (FIRE-3): uma análise post-hoc da dinâmica tumoral no subgrupo final do tipo selvagem RAS deste ensaio aleatório da fase 3 do rótulo aberto. Lancet Oncol. 2016; 17(10): 1426-1434.
5. Rowland A, et al: Meta-análise da mutação de BRAF como biomarcador preditivo do benefício da terapia com anticorpos monoclonais anti-EGFR para o cancro colorrectal metastásico tipo RAS. Br J Câncer. 2015; 112(12): 1888-1894.
6. Pietrantonio F, et al: Papel preditivo das mutações BRAF em pacientes com cancro colorrectal avançado que recebem cetuximab e panitumumab: uma meta-análise. Eur J Cancro. 2015; 51(5): 587-594.
7. Stintzing S, et al: Estudo aleatório para investigar FOLFOXIRI mais bevacizumab ou cetuximab como tratamento de primeira linha de BRAF V600E-mutant mCRC: O estudo fase II FIRE-4.5 (AIO KRK-0116). Journal of Clinical Oncology. 2021; 39(15_suppl): 3502.
8. Modest DP, et al: Terapia de manutenção com 5-fluorouracil/leucovorin (5FU/LV) mais panitumumab (pmab) ou 5FU/LV só no tipo selvagem RAS (WT) cancro colorrectal metastático (mCRC) – o ensaio PANAMA (AIO KRK 0212). Journal of Clinical Oncology. 2021; 39(15_suppl): 3503.
9. Adams R, et al: Capecitabina de manutenção oral versus monitorização activa para doentes com cancro colorrectal metastásico (mCRC) que são estáveis ou respondem após 16 semanas de tratamento de primeira linha: Resultados do ensaio aleatório FOCUS4-N. Journal of Clinical Oncology. 2021; 39(15_suppl): 3504.
10. Goey KKH, et al: Tratamento de manutenção com capecitabina e bevacizumab versus observação em cancro colorrectal metastático: resultados actualizados e análises de subgrupos moleculares do estudo CAIRO3 fase 3. Ann Oncol. 2017; 28(9): 2128-2134.

InFo ONcOLOGIA & HEMATOLOGIA 2021; 30-32