O Congresso da ESMO é uma plataforma de oncologia globalmente influente para clínicos, investigadores, defensores dos doentes e profissionais de saúde de todo o mundo. Este ano, mais uma vez, foram divulgados os dados mais recentes e inovadores, foi ministrada formação de elevada qualidade e foram criadas excelentes oportunidades de estabelecimento de contactos. O congresso proporciona um local onde as perspectivas internacionais se reúnem para moldar a próxima geração de ensaios e desenvolvimentos de gestão.
A imunoterapia, que permite que o próprio sistema imunitário do organismo reconheça e destrua as células cancerígenas, melhora a sobrevivência global a longo prazo dos doentes com melanoma avançado, de acordo com grandes ensaios internacionais [1,3]. Os investigadores que lideram o estudo de acompanhamento mais longo até à data acreditam que a imunoterapia oferece uma hipótese de cura nos doentes que respondem a este tratamento. Outros ensaios clínicos demonstram uma melhoria da sobrevivência a longo prazo em mulheres com cancro da mama inicial difícil de tratar (cancro da mama triplo-negativo) e em doentes com cancro da bexiga músculo-invasivo quando a imunoterapia é administrada antes e depois da cirurgia [3,4]. “A principal mensagem de todos estes estudos é que a imunoterapia continua a cumprir a sua promessa e a dar esperança de sobrevivência a longo prazo a muitos doentes com diferentes tipos de cancro”, afirmou a Dra. Alessandra Curioni-Fontecedro, de Freiburg.
Os resultados de um ensaio de fase III de imunoterapia com uma terapêutica à base de anti-morte programada (PD)-1 mostraram um benefício sustentado de sobrevivência a longo prazo em doentes com melanoma avançado [1]. Após pelo menos 10 anos de seguimento, a sobrevivência global mediana foi de 71,9 meses nos doentes que receberam imunoterapia combinada com nivolumab mais ipilimumab no ensaio CheckMate-067. Muito poucos dos doentes que inicialmente responderam bem à imunoterapia à base de anti-PD-1 e nos quais a doença não progrediu durante pelo menos três anos morreram de melanoma ao fim de dez anos (taxa de sobrevivência de 10 anos para o melanoma de 96%). Os investigadores acreditam que existe agora uma hipótese de cura para os doentes que respondem a estes tratamentos.
Imunoterapia para TNBC
A imunoterapia também melhorou as taxas de sobrevivência global no cancro da mama triplo-negativo (TNBC) em fase inicial e no cancro da bexiga músculo-invasivo. O cancro da mama triplo-negativo é particularmente difícil de tratar, uma vez que não possui receptores de estrogénio ou de progesterona nem níveis elevados de HER2, pelo que não responde aos tratamentos habitualmente utilizados para o cancro da mama. Os resultados mostraram uma melhoria estatisticamente significativa e clinicamente relevante na sobrevivência global com imunoterapia mais quimioterapia antes da cirurgia e imunoterapia continuada após a cirurgia; a taxa de sobrevivência global a cinco anos foi de 86,6% nas doentes que receberam imunoterapia e de 81,2% no grupo placebo [3].
Foi observada uma melhoria semelhante na sobrevivência global com a imunoterapia antes da cirurgia num estudo de doentes com cancro da bexiga músculo-invasivo [4]. No ensaio de fase III NIAGARA, os doentes foram aleatorizados para receber imunoterapia com durvalumab mais quimioterapia antes da cistectomia radical, seguida de imunoterapia continuada, ou apenas quimioterapia antes da cirurgia. Os doentes tratados com imunoterapia apresentaram uma sobrevida livre de eventos e uma sobrevida global significativamente mais longas em comparação com os que receberam apenas quimioterapia. Os investigadores descobriram que a administração de imunoterapia antes da cirurgia não afectou a capacidade de realizar uma cistectomia radical, que foi concluída em 88% do grupo de imunoterapia e 83% do grupo de comparação.
Perspectivas terapêuticas para tumores sólidos
Os genes que codificam as subunidades do complexo de remodelação da cromatina SWI/SNF encontram-se entre os genes mais frequentemente mutados no cancro e ocorrem em 20-24% de todos os cancros humanos. O complexo SWI/SNF contém uma de duas subunidades enzimáticas ATP, SMARCA2 ou SMARCA4, que funcionam indistintamente. O PRT3789 é um potente degradador de SMARCA2 com uma seletividade >1000 vezes superior para as células cancerosas com SMARCA4 mutado em comparação com as células de tipo selvagem. Os investigadores partem da hipótese de que a degradação selectiva de SMARCA2 por letalidade sintética com PRT3789 será uma terapia eficaz para o cancro com SMARCA4 mutante. Realizaram um estudo de Fase I de escalonamento da dose com coortes de recarga adicionadas a doses activas [5]. Os doentes com um tumor sólido e uma mutação SMARCA4 (perda de função ou missense) eram elegíveis. O PRT3789 foi administrado por via intravenosa numa base semanal. Os objectivos primários foram a segurança e a determinação de uma dose recomendada para a Fase 2. [18] [12] Em 7 de março de 2024, estavam inscritos 40 doentes (NSCLC , pâncreas [5], mama [3], esófago [2], outros); 55% têm mutações de perda de função. O escalonamento da dose foi efectuado em seis níveis, de 24 a 212 mg, tendo sido abertas duas coortes de reforço. Não foram registados DLTs ou SAEs relacionados com o medicamento em estudo. O evento adverso mais frequentemente relatado, independentemente do grau ou associação, foi náusea. Foram observados aumentos dependentes da dose na AUC. Foram observadas diminuições dependentes da dose nos níveis de SMARCA2 em todas as doses, com uma tendência para aumentar a profundidade e a duração com o aumento das doses; foram observados efeitos mínimos nos níveis de SMARCA4. Os resultados iniciais sugerem que o PRT3789, um novo degradador de SMARCA2, parece ser bem tolerado nas doses estudadas até à data, exibindo uma excelente atividade farmacodinâmica e sinais encorajadores de atividade antitumoral, mesmo no escalonamento inicial da dose. O escalonamento da dose e as coortes de reforço estão ainda em curso.
Mais tempo de vida para os doentes com SCAC?
O carcinoma espinocelular do canal anal (CEC) inoperável, localmente recorrente/metastático, está associado a uma PFS e OS subóptimas, apesar das elevadas taxas de resposta inicial à quimioterapia à base de platina. O retifanlimab, um anticorpo monoclonal anti-PD-1, demonstrou atividade antitumoral em doentes com CEC avançado que responderam à quimioterapia à base de platina. O estudo POD1UM-303 investigou a adição de retifanlimab à quimioterapia padrão (SoC) em CCAE localmente recorrente/metastático não tratado anteriormente. O estudo controlado, em dupla ocultação, de fase III, envolveu doentes sem tratamento, com idade ≥18 anos, com CEC irressecável, localmente recorrente/metastático; foi permitida a quimioterapia (neo)adjuvante/radiossensibilizante e a infeção pelo VIH bem controlada [6]. Os doentes foram aleatorizados numa proporção de 1:1 para receberem 6 ciclos de dose padrão de C-P mais placebo (braço P) ou retifanlimab 500 mg q4w (braço R) durante um período máximo de 1 ano com a opção de mudar. O endpoint primário foi a sobrevivência livre de progressão (PFS) por revisão central independente e cega. Os endpoints secundários foram a sobrevivência global (OS, endpoint principal), a taxa de resposta objetiva (ORR), a taxa de sobrevivência livre de doença (DCR), a duração da resposta (DOR), a segurança e a farmacocinética.
Foram incluídos 308 doentes; a idade média era de 62 anos, 7% dos doentes eram do sexo feminino, 87% eram brancos, 4% eram seropositivos e 36% tinham metástases hepáticas. O estudo atingiu o seu objetivo primário. A mediana da sobrevivência livre de progressão foi significativamente mais elevada no braço R do que no braço P (9,30 vs. 7,39 meses); observou-se uma forte tendência para a melhoria da sobrevivência global, embora os dados ainda não estejam maduros. Globalmente, a adição de retifanlimab foi tolerada e não se registaram novos sinais de segurança que pudessem comprometer ou interromper a quimioterapia.
Menos efeitos secundários com o LA-NPC
Uma vez que a radioterapia de intensidade modulada (IMRT) melhora o controlo local e a quimioterapia administrada antes ou depois da radioterapia reduz o risco de insucesso à distância, era essencial investigar se a quimiorradioterapia sequencial (SCRT) poderia servir de alternativa ao protocolo de quimioterapia de indução + quimiorradioterapia concomitante (IC+CCRT) para doentes com carcinoma nasofaríngeo localmente avançado (LA-NPC). Por conseguinte, foi realizado um ensaio clínico aberto, de fase III, de não inferioridade, em seis centros na China, de janeiro de 2018 a setembro de 2021 [7]. Os pacientes com idades entre 18 e 65 anos que foram diagnosticados com NPC em estágio T1-4N2-3 ou T3-4N0-1 M0 foram distribuídos aleatoriamente (1:1) ou dois ciclos de quimioterapia intra-óssea com regime GP (gemcitabina 1000 mg/m2 d1, cisplatina 25 mg/m2 d1-3, q21d) seguido de IMRT e, em seguida, dois ciclos de quimioterapia adjuvante (AC) com o mesmo regime ou dois ciclos de IC com regime GP seguido de IMRT mais cisplatina semanal concomitante (30 mg/m2). O ponto final primário do estudo foi a sobrevivência livre de insucesso (FFS) a 3 anos com uma margem de não inferioridade de 10%.
Um total de 420 pacientes foram designados para o grupo SCRT ou IC+CCRT. Após um seguimento mediano de 47,0 meses, a taxa de FFS a 3 anos foi de 84,0% no grupo SCRT em comparação com 79,8% no grupo IC+CCRT, com um HR de 0,804 e uma diferença absoluta de 4,2%. Não foram observadas diferenças significativas entre os grupos em termos de sobrevivência global a 3 anos, controlo loco-regional ou sobrevivência livre de metástases à distância. Em comparação com o grupo IC+CCRT, ocorreram significativamente menos eventos adversos (EA) agudos não hematológicos de gravidade ≥3 no grupo SCRT devido à omissão da quimioterapia concomitante. Isto incluiu uma redução da mucosite aguda (29,0% vs. 41,9%), náuseas (9,5% vs. 18,1%) e vómitos (3,8% vs. 9,5%).
Fonte: Congresso da ESMO, 13-17 de setembro de 2024, Barcelona (Espanha).
Literatura:
- Larkin J, Chiarion Sileni V, Gaudy Marqueste C, et al: Resultados de sobrevivência a 10 anos do ensaio CheckMate 067 de fase 3 de nivolumab mais ipilimumab em melanoma avançado. LBA43, Mini Sessão Oral no domingo, 15 de setembro, das 14h45 às 16h25, Auditório de Oviedo – Sala 3.
- Robert C, Carlino MS, McNeil C, et al: Pembrolizumab vs ipilimumab em melanoma avançado: 10 anos de seguimento do estudo KEYNOTE-006 de fase 3. LBA44, Mini Sessão Oral no domingo, 15 de setembro, das 14h45 às 16h25, Auditório de Oviedo – Sala 3.
- Schmid P, Cortes J, Dent RA, et al: Neoadjuvant pembrolizumab or placebo plus chemotherapy followed by adjuvant pembrolizumab or placebo for high-risk early-stage TNBC: overall survival results from the phase 3 KEYNOTE-522 study. LBA4, Simpósio Presidencial 2 no domingo, 15 de setembro, 16:30-17:50, Auditório de Barcelona – Sala 2.
- Powles TB, van der Heijden MS, Galsky MD: Um ensaio aleatório de fase 3 de durvalumab neoadjuvante mais quimioterapia seguido de cistectomia radical e durvalumab adjuvante no cancro da bexiga músculo-invasivo (NIAGARA). LBA5, Simpósio Presidencial 2 no domingo, 15 de setembro, 16:30-17:50, Auditório de Barcelona – Sala 2.
- Guo R,Dowalti A, Dagogo-Jack I, et al: Primeiros resultados clínicos de um ensaio de fase I do PRT3789: um degradador SMARCA2 intravenoso de primeira classe, em doentes com tumores sólidos avançados com uma mutação SMARCA4. 603O, Proffered Paper Session on Friday, 13 September, 16:00-16:30, Santander Auditorium – Hall 5.
- Rao S, Samalin-Scalzi E, Evesque L, et al: POD1UM-303/InterAACT 2: Estudo de fase III de retifanlimab com carboplatina-paclitaxel (c-p) em doentes (Pts) com carcinoma espinocelular do canal anal (SCAC) inoperável, localmente recorrente ou metastático, não tratados previamente com quimioterapia sistémica (Chemo). LBA2, Proffered Paper Session no Sábado, 14 de setembro, 16:52-17:04, Auditório de Barcelona – Sala 2.
- Hu C, Xue F, Ou D, et al: Sequential chemoradiotherapy versus induction chemotherapy plus concurrent chemoradiotherapy for locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma: A multicentre, open-label, non-inferiority, randomised, phase III trial. 847O, Proffered Paper Session on Sunday, 15 September, 10:15-10:25, Valencia Auditorium – Hall 5.
InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2024; 12(5): 22-23 (publicado em 24.10.24, antes da impressão)
