O Congresso Europeu do Cancro do Pulmão é um projeto conjunto das principais sociedades multidisciplinares que representam os especialistas em oncologia torácica e que trabalham em conjunto para fazer avançar a ciência, divulgar a formação e melhorar a prática dos especialistas em cancro do pulmão em todo o mundo. No evento deste ano, os participantes puderam aprender sobre o estado atual da terapia do cancro do pulmão e atualizar os seus conhecimentos sobre prevenção, rastreio, deteção e muito mais.
Até agora, não se sabia até que ponto a radioterapia estereotáxica corporal (SBRT) consolidativa é eficaz e segura em doentes com NSCLC com mutações EGFR que desenvolveram doença oligo-residual após tratamento de primeira linha com EGFR-TKIs de terceira geração. Foi realizado um estudo multicêntrico de fase II, de braço único, em doentes com NSCLC com mutações EGFR que receberam SBRT para doença oligo-residual após tratamento de primeira linha com EGFR-TKIs de terceira geração [1]. O ponto final primário foi a sobrevivência sem progressão (PFS), os pontos finais secundários foram a sobrevivência global (OS) e a toxicidade avaliada pelo CTCAE. Além disso, foi efectuada uma comparação de pontuação de propensão com uma coorte contemporânea de doentes que receberam apenas EGFR-TKIs. Sessenta e quatro pacientes foram incluídos no estudo. Com um tempo de seguimento mediano de 18,2 meses, a PFS mediana para todos os doentes foi de 29,9 meses, com o limite inferior a exceder o limiar predefinido. O tempo mediano de OS não foi atingido e a taxa de OS a 2 anos foi de 88,8%. Nos doentes com doença oligo-residual craniana que foram submetidos a SBRT craniana, a PFS mediana foi de 27,0 meses. Os eventos adversos (EAs) foram controláveis, sendo a pneumonite e a esofagite as toxicidades mais comuns. Uma análise de correspondência de pontuação de propensão mostrou um prolongamento significativo da PFS no grupo SBRT+TKI em comparação com o grupo TKI isolado. Por conseguinte, a SBRT consolidativa demonstrou uma eficácia promissora e um perfil de toxicidade aceitável em doentes com doença oligo-residual após tratamento de primeira linha com EGFR-TKIs de terceira geração. Esta abordagem de tratamento poderia atrasar a resistência adquirida e melhorar as perspectivas de sobrevivência.
Mutações EGFR e a sua influência na resistência
Os inibidores da tirosina quinase do recetor do fator de crescimento epidérmico (EGFR-TKIs) são terapêuticas de primeira linha padrão para o cancro do pulmão avançado de células não pequenas (NSCLC) com mutações EGFR. No entanto, apesar das terapias optimizadas, nem todos os doentes respondem positivamente às mesmas. A presença simultânea de mutações pode contribuir para a resistência. O objetivo de um estudo foi investigar o impacto das mutações simultâneas no prognóstico dos doentes que recebem tratamento EGFR-TKI de primeira linha para o CPNPC com mutações no EGFR [2]. Este foi um estudo de coorte retrospetivo num único centro que incluiu doentes com idade igual ou superior a 19 anos com CPNPC avançado com mutações EGFR, utilizando a sequenciação de nova geração (NGS). Os participantes foram tratados com EGFR-TKIs como terapia de primeira linha. O objetivo primário foi o tempo até à descontinuação do tratamento (tempo até à descontinuação do tratamento, TTD). Foram incluídos no estudo 254 doentes. O tipo de tumor mais comum foi o adenocarcinoma (98,42%). Entre as co-mutações, a mutação mais frequente foi a TP53 (61,8%). A mediana do TTD global desta coorte foi de 17 meses. Registaram-se diferenças no TTD mediano entre a mutação do EGFR sem TP53 e a mutação do EGFR com TP53 (25 vs. 16 meses).
Subgrupo de NSCLC em foco
As mutações EGFR invulgares representam um subgrupo raro de cancro do pulmão de células não pequenas. Os dados sobre a eficácia das diferentes gerações de inibidores da tirosina quinase (TKIs) nestas mutações raras são dispersos e limitados a pequenas coortes retrospectivas, uma vez que estes doentes foram geralmente excluídos dos ensaios clínicos. A eficácia dos TKIs em doentes com mutações raras do EGFR, definidas como mutações que não as ex20ins ou T790M, foi analisada numa revisão sistemática [3]. As taxas de resposta (RRs) para as diferentes gerações de TKI foram determinadas para mutações únicas invulgares, para mutações compostas e para as classes de mutações do tipo clássico e de mutações de compressão da alfa-hélice do laço P (PACC). Foram incluídos na análise final 1836 doentes de 38 estudos. A maioria dos dados disponíveis provém de doentes tratados com TKIs de primeira ou segunda geração. G719X, S768I, E709X, L747X e E709-T710delinsD apresentaram RRs entre 47,8% e 72,3% para os TKIs de segunda geração. A mutação L861Q apresentou RRs de 75% para os TKIs de terceira geração. As mutações compostas com G719X, E709X ou S768I apresentaram consistentemente RRs superiores a 50% para os TKIs da 2. e 3. para as mutações do tipo clássico, os RR para os TKI de primeira, segunda e terceira geração foram de 35,4%, 51,9% e 67,9%, respetivamente, enquanto que para as mutações PACC os RR foram de 37,2%, 59,6% e 46,3%, respetivamente.
Esta revisão sistemática apoia a utilização do TKI de segunda geração afatinib para as mutações G719X, S768I, E709X e L747X e para as mutações compostas invulgares. Para outras mutações pouco frequentes, como a L861Q, um TKI de terceira geração, como o osimertinib, parece ser uma opção razoável, dado o seu perfil de atividade e toxicidade.
O risco de mielossupressão com terapêuticas combinadas
A adição de quimioterapia com carboplatina em dose dupla (CBCT) aos inibidores da tirosina quinase do recetor do fator de crescimento epidérmico (EGFR-TKIs) melhora a sobrevivência sem progressão no CPNPC com mutações EGFR. No entanto, ambas as classes de medicamentos estão associadas a mielossupressão, que se manifesta por neutropenia, anemia e/ou trombocitopenia. Foram analisadas as taxas de mielossupressão (qualquer grau) para EGFR-TKIs isoladamente e em combinação com CBCT [4]. Dezasseis estudos, incluindo 14 ensaios controlados e aleatorizados, foram incluídos na análise da literatura. Doze estudos investigaram tratamentos de primeira linha e quatro estudos investigaram tratamentos de segunda linha ou tratamentos posteriores. Os estudos incluídos analisaram os TKIs de 1ª e 3ª geração. Em todos os estudos, a incidência média ponderada de eventos mielossupressores de qualquer grau para os TKIs de primeira geração mais CBCT em comparação com CBCT isolado foi de 63,4% versus 44,7% para anemia, 61,8% versus 38,9% para neutropenia e 48,2% versus 35,1% para trombocitopenia. A incidência de eventos mielossupressores de qualquer grau para os TKIs de 3ª geração mais CBCT em comparação com o CBCT isolado foi de 71,7% vs. 44,7% para a anemia, 88,7% vs. 38,9% para a neutropenia e 73,6% vs. 35,1% para a trombocitopenia. Por conseguinte, a combinação de EGFR-TKI com CBCT conduz a taxas mais elevadas de eventos citopénicos do que com CBCT ou monoterapia com TKI isoladamente. O risco foi maior com os TKIs de 3ª geração, especialmente para a neutropenia e a trombocitopenia.
STAS e a sua influência no prognóstico
O objetivo de um estudo foi analisar o impacto prognóstico da disseminação do tumor através dos espaços aéreos (STAS) na segmentectomia toracoscópica em comparação com a lobectomia no cancro do pulmão de células não pequenas (CPNPC) em estádio clínico I [5]. Foram incluídos os doentes submetidos a segmentectomia ou lobectomia toracoscópica para CPNPC em estádio clínico I num grande hospital torácico entre setembro de 2020 e setembro de 2023. A sobrevivência livre de recorrência (RFS) e a sobrevivência global (OS) entre os dois métodos foram avaliadas utilizando uma análise de Kaplan-Meier com o teste log-rank. O modelo de regressão de Cox foi utilizado para analisar os factores independentes de sobrevivência. Foram incluídos 785 doentes, incluindo 151 (19,2%) doentes com EAST e 634 (80,8%) doentes sem EAST. O grupo STAS-positivo apresentou uma invasão vascular e linfática significativamente mais elevada. A mediana do tempo de seguimento foi de 25,1 meses. No grupo sem STAS, não se registaram diferenças na sobrevivência entre a segmentectomia e a lobectomia (RFS a 3 anos: 77,4% vs. 82,6%; OS a 3 anos: 87,5% vs. 95,3%). Em contraste, verificou-se que os doentes com STAS tinham uma sobrevida inferior após a segmentectomia em comparação com a lobectomia (RFS a 3 anos: 69,8% vs. 82,7%; OS a 3 anos: 58,4% vs. 89,0%). Na análise multivariada, a segmentectomia foi um fator de prognóstico independente para a SLR em doentes com STAS, tal como a invasão pleural. Além disso, a segmentectomia e a idade mais avançada foram factores de prognóstico independentes para a OS em doentes com STAS.
Um caminho para uma medicina equitativa em termos de género
A sobrevivência sem progressão (PFS) dos doentes do sexo masculino com cancro do pulmão após o tratamento anti-PD-1/PD-L1 é significativamente mais elevada do que a dos doentes do sexo feminino. Um estudo visa investigar o papel e o mecanismo do estrogénio na imunoterapia anti-PD-1/PD-L1 dos adenocarcinomas do pulmão [6]. Por conseguinte, procedeu-se a uma investigação dos níveis de expressão e correlação de ERβ/SRSF2/PD-L1 e da sua relação com o prognóstico de doentes com adenocarcinoma do pulmão com base nas aparas de tecido de 159 doentes com adenocarcinoma do pulmão com dados de seguimento completos e 515 doentes com adenocarcinoma do pulmão da base de dados TCGA. Foi estabelecido um modelo subcutâneo de cancro do pulmão em ratinhos C57/BL com células LLC tratadas com terapia anti-PD-1 (pembrolizumab), onde foram registadas as curvas de crescimento de diferentes grupos de tumores e medidos o volume e a massa finais do tumor. Foram utilizados IHC, WB, qPCR e citometria de fluxo para verificar o mecanismo de ERβ baseado em SRSF2 nas diferenças de género na imunoterapia do adenocarcinoma do pulmão com anti-PD-1.
A coloração imuno-histoquímica do chip de tecido e a base de dados TCGA mostram que existe uma correlação significativa entre ERβ, SRSF2 e PD-L1, e um nível elevado de ERβ ou PD-L1 está associado a um mau prognóstico. E2 e ERβ medeiam a regulação positiva da expressão de PD-L1 por SRSF2 e aumentam a proliferação, migração e invasão de células H1299, enquanto o silenciamento de SRSF2 ou fulvestrant tem o efeito oposto. O E2 pode promover o crescimento de adenocarcinomas pulmonares em ratinhos. Após o tratamento com pembrolizumab, os ratinhos machos têm uma PFS mais longa, mas os ratinhos fêmeas têm maior probabilidade de beneficiar do tratamento. Por conseguinte, foi demonstrado que o E2 e o ERβ, que regulam o SRSF2 e aumentam a expressão do PD-L1, poderiam ser um mecanismo para as diferenças específicas de género na eficácia da imunoterapia anti-PD-1/PD-L1.
Não negligencie o metabolismo ósseo
Descobertas recentes mostram o papel endócrino do esqueleto na regulação da homeostase da glucose em todo o corpo. Um estudo investigou agora o metabolismo individual da glucose óssea e a sua integração numa rede em doentes com cancro do pulmão antes e depois do tratamento [7]. Foram investigadas as ligações entre o metabolismo da glicose nos ossos e a progressão do cancro do pulmão, bem como os resultados do tratamento. Os dados foram obtidos a partir do estudo ACRIN 6668 em doentes com cancro do pulmão de células não pequenas do Cancer Imaging Archive . Foram seleccionados 34/242 doentes no estádio IIIB. Foram analisados exames PET/CT dinâmicos de corpo inteiro com 18F-FDG antes e depois do tratamento para medir o metabolismo da glucose óssea. Nos doentes tratados após o tratamento, o pico de SUV nos pulmões foi significativamente mais baixo em comparação com os doentes antes do tratamento. O SUV e a HU diferiram significativamente entre os ossos individuais de cada grupo. Ao comparar os grupos, foram encontradas diferenças significativas no esterno (SUV inferior) após o tratamento. As redes PET e CT antes do tratamento mostraram três grupos diferentes. As redes pós-tratamento apresentavam três agrupamentos menos pronunciados. Verificaram-se diferenças significativas na esperança de vida entre os agrupamentos na rede de pré-tratamento PET, sendo a esperança de vida mais elevada nos agrupamentos dois e três do que no agrupamento um. Este efeito não foi observado nos agregados após o tratamento com PET. Este estudo mostrou que o pico de SUV no pulmão diminuiu significativamente após a quimioterapia, o que sugere que o tratamento reduziu a captação de glucose no local do tumor primário. A análise da rede indicou uma mudança nos perfis do metabolismo ósseo dos doentes, com o tratamento a ter um efeito homogeneizador nas redes PET. As diferenças na esperança de vida entre os grupos antes do tratamento sugerem que determinados perfis metabólicos ósseos iniciais podem estar correlacionados com o tempo de sobrevivência.
Congresso: Congresso Europeu do Cancro do Pulmão (ELCC) 2024
Literatura:
- Zhou Y, et al: Radioterapia estereotáxica consolidativa no cancro do pulmão de células não pequenas metastático com mutação EGFR que recebe inibidores da tirosina quinase EGFR de terceira geração de primeira linha: um ensaio prospetivo, multicêntrico, de fase II. Poster 14P. Congresso Europeu do Cancro do Pulmão (ELCC), 20-23 de março de 2024, Praga.
- Kim J, et al: Avaliação da co-mutação no cancro do pulmão de células não pequenas com mutação EGFR por sequenciação de nova geração (NGS): Estudo de coorte retrospetivo na Coreia do Sul. Poster 22P. Congresso Europeu do Cancro do Pulmão (ELCC), 20-23 de março de 2024, Praga.
- Borgeaud M, et al: Mutações pouco frequentes no domínio da cinase do EGFR e respostas aos inibidores do EGFR: uma revisão sistemática. Poster 30P. Congresso Europeu do Cancro do Pulmão (ELCC), 20-23 de março de 2024, Praga.
- Girard N, et al: Risco de mielossupressão devido a inibidores da tirosina cinase do recetor do fator de crescimento epidérmico, quimioterapia com carboplatina ou ambos no cancro do pulmão de células não pequenas com mutação EGFR (NSCLC). Poster 31P. Congresso Europeu do Cancro do Pulmão (ELCC), 20-23 de março de 2024, Praga.
- Petersen RH, et al: A disseminação do tumor através dos espaços aéreos é um fator determinante para o tratamento do cancro do pulmão de células não pequenas em estádio clínico I: segmentectomia toracoscópica vs lobectomia. Poster 117P. Congresso Europeu do Cancro do Pulmão (ELCC), 20-23.03.2024, Praga.
- Tang H, et al: O papel e o mecanismo do recetor de estrogénio beta baseado no SRSF2 nas diferenças de género da imunoterapia do adenocarcinoma do pulmão com anti-PD-1. Poster 119P. Congresso Europeu do Cancro do Pulmão (ELCC), 20-23 de março de 2024, Praga.
- Ronghe R, et al: Whole-body PET imaging to study bone metabolism in pre- and post-treatment lung cancer patients (imagens PET de corpo inteiro para estudar o metabolismo ósseo em doentes com cancro do pulmão antes e depois do tratamento). Congresso Europeu do Cancro do Pulmão (ELCC), 20-23 de março de 2024, Praga.
InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2024; 12(3): 24-25 (publicado em 3.7.24, antes da impressão)
