Utilização precoce de terapias altamente eficazes

Nos últimos anos, o número de terapias modificadoras de doenças para o tratamento da esclerose múltipla aumentou dramaticamente. Cada vez mais dados apoiam a utilização precoce de terapias altamente eficazes (HRT), que podem alterar significativamente o curso da doença e atrasar a progressão.

5
Sendo uma doença auto-imune crónica, a esclerose múltipla (EM) caracteriza-se por reacções inflamatórias no sistema nervoso central (SNC). A EM afecta aproximadamente 2,8 milhões de pessoas em todo o mundo (a partir de 2020)¹ e é a doença neurodegenerativa mais comum do SNC em adultos jovens.² Com o tempo, acumulam-se lesões e danos neuro-axonais, manifestam-se défices clínicos e cognitivos irreversíveis e ocorre a progressão da incapacidade.
²

A EM raramente segue um curso benigno

³

Dados de um registo norte-americano de 25.728 pacientes com EM mostraram que a maioria dos pacientes já tem algum grau de sintomas diversos no início da doença.

³

Entre estes, 85% dos doentes foram afectados por deficiências sensoriais e 81% por fadiga.³Durante o curso da doença, os sintomas agravaram-se normalmente e a gravidade da deficiência aumentou.³

Os autores de um estudo de coorte do País de Gales descobriram mesmo, com base numa amostra representativa de 60 pacientes não tratados, que apenas 15% (9/60) tinham EM benigna.⁴ Isto foi definido como: Nota EDSS < 3, sem fadiga significativa, alterações de humor ou deficiência cognitiva, e sem interrupção do estatuto profissional. No entanto, a proporção de doentes que consideravam a sua EM benigna era mais de três vezes superior (69 %).⁴ Isto demonstra claramente que uma menor progressão da doença do que a suposta segue um curso suave.

A actual capacidade de prever o curso da doença na linha de base é muito limitada e difícil.⁵ Estudos de acompanhamento a longo prazo demonstraram os riscos de possíveis subtratamentos e que a extensão dos danos cerebrais causados pela EM é frequentemente subestimada.
⁵

Uma avaliação potencialmente mais sensível e abrangente dos processos inflamatórios e neurodegenerativos pode ser possibilitada utilizando um ponto final composto, por exemplo NEDA-3 (sem evidência de actividade da doença).
⁶
Ainda há muito poucos dados para estabelecer a NEDA como um ponto final padrão. No entanto, as provas iniciais mostram que o estatuto NEDA-3 após dois anos pode ser um preditor de ausência de progressão da doença a longo prazo.⁷

Amplo espectro de opções terapêuticas

Nos últimos anos, o espectro das terapias modificadoras de doenças (DMTs) tem vindo a expandir-se continuamente. As opções terapêuticas diferem na abordagem, modo de administração, frequência de utilização, eficácia e segurança. Com base na situação individual do paciente, pode ser encontrada uma terapia adequada. No entanto, até agora não existe consenso de acordo com as directrizes internacionais para uma utilização óptima.
^8-10
Especialmente no passado, o princípio da terapia de escalonamento (ESC) era frequentemente utilizado. Aqui, os pacientes com um curso benigno da doença são iniciados numa terapia moderadamente eficaz e só mudam para uma terapia altamente eficaz (HET) quando os sintomas da doença já não podem ser controlados adequadamente.⁵ Na maioria dos casos, esperava-se que isto protegesse os pacientes de efeitos secundários inesperados nas fases iniciais da terapia.
⁵
No entanto, o ESC comporta o risco de, apesar de muitos anos de tratamento, a doença poder ser insuficientemente controlada por vezes devido ao subtratamento, e por isso pode haver um agravamento dos parâmetros clínicos e de imagem, bem como uma progressão significativa da doença.^5,11-13

Vantagens de um início precoce de terapia altamente eficaz (HRT)

As descobertas dos últimos anos tornam claras as vantagens da utilização precoce da HRT: o curso da doença pode ser significativamente alterado e a progressão irreversível pode ser atrasada.^14,15 Parece haver uma janela de oportunidade terapêutica para uma intervenção tão precoce: Durante este tempo, a biologia da doença pode ser modificada de tal forma que o curso a longo prazo seja mais favorável sob HRT do que sob ESC.¹⁴

Uma análise de 592 pacientes obteve melhores resultados num período de cinco anos em termos de taxa de recidivas anuais e pontuação EDSS sob HRT em comparação com ESC.¹⁴ Os anticorpos monoclonais foram considerados como sendo HRT – todos os outros DMT foram considerados como sendo moderadamente eficazes. O tempo médio para a acumulação sustentada de incapacidade (SAD) foi também duas vezes mais longo no grupo que recebeu HRT cedo em comparação com o grupo ESC (6,0 anos vs. 3,14 anos; p = 0,05).¹⁴

O calendário da TSH mostrou-se também particularmente crítico numa análise retrospectiva de 544 pacientes, comparando a TSH precoce nos primeiros dois anos de início da doença com a TSH posterior quatro a seis anos após o início da doença: O risco de progressão confirmada da deficiência foi significativamente reduzido em 66% (p < 0.0001;
Figura 1
).
¹⁵

Figura 1:
Redução significativa do risco de progressão confirmada de incapacidade em doentes que receberam terapia de alta eficácia (TSH) nos primeiros dois anos da doença, em comparação com os doentes do grupo tardio que só receberam TSH 4-6 anos após o início da doença (medido desde o início da terapia do primeiro curso). Adaptado de He A, et al. 2020.¹⁵

Uma meta-análise de 38 ensaios clínicos envolvendo mais de 28.000 doentes com EM também demonstrou que a TSH só é benéfica para o doente médio na fase inicial da doença. Em pacientes com menos de 40,5 anos de idade com HRT, foram alcançados melhores resultados em termos de redução de incapacidade do que com medicamentos menos eficazes.¹⁶ O impacto positivo na progressão da doença sublinha a importância de novos medicamentos altamente eficazes na terapia de primeira linha.

Classificação de HETs

Uma análise recente da rede derivou a eficácia dos diferentes DMT, incluindo provas directas e indirectas.¹⁷ Usando a taxa de impulso anual, as probabilidades para as classes de eficácia dos DMT foram derivadas desta forma e foi feita uma classificação em altamente, moderada e modestamente eficaz (
Figura 2
). Alemtuzumab e ofatumumab foram classificados como as terapias mais eficazes com probabilidades de 100 % e 99,9 %, respectivamente.
¹⁷

Figura 2:
Classificação das terapias modificadoras de doenças (DMTs) de acordo com a sua classe de eficácia probabilidade derivada da taxa anual de recidivas. Adaptado de Samjoo IA, et al. 2021.¹⁷

Equilíbrio entre eficácia e segurança

Na prática diária, deve ser encontrado um equilíbrio entre eficácia e segurança. Hoje em dia, existem terapias que tornam isto fácil: Ofatumumab, por exemplo, é uma terapia altamente eficaz que oferece um perfil favorável de segurança e tolerabilidade comparável ao teriflunomida.¹⁷ oferece um perfil favorável de segurança e tolerabilidade que é comparável ao teriflunomida.
¹⁸
Os dados de segurança a longo prazo publicados ao longo de 3,5 anos deatumumab confirmam o perfil de segurança.¹⁹ Especialmente os doentes de EM mais jovens com um estilo de vida activo, para os quais a família e o trabalho deveriam ser tão pouco afectados pela sua doença quanto possível, poderiam beneficiar de uma terapia altamente eficaz, bem tolerada e flexível.^5,11,16 A terapia com ofatumumab é fácil de iniciar e flexível de gerir.²⁰ Após um período inicial de dosagem, o ofatumumab é administrado por auto-administração uma vez por mês em casa, sem pré-medicação.²⁰ Esta flexibilidade é bem adaptada ao estilo de vida de pacientes jovens e activos.

Mensagens-chave

Só raramente a esclerose múltipla segue um curso benigno.^3,4
No entanto, prever o curso da doença no início é muito limitado e difícil.⁵
Está disponível uma vasta gama de terapias modificadoras de doenças para o tratamento da EM.
Cada vez mais dados apoiam a utilização precoce de terapias altamente eficazes que podem influenciar positivamente o curso da doença e atrasar a progressão irreversível.^14-16
Actualmente, terapias altamente eficazes como o ofatumumab combinam eficácia e segurança, e são também fáceis de iniciar e flexíveis de gerir.^17-20

Referências:

Atlas de MS 3ª edição. https://www.atlasofms.org/map/global/epidemiology/number-of-people-with-ms, último acesso: 13.12.2021.
Filippi M, et al. Esclerose múltipla. Nat Rev Dis Primers. 2018;4(1):43.
Kister I, et al. História natural de sintomas de esclerose múltipla. Int J MS Care. 2013;15(3):146-158.
Tallantyre EC, et al. Quão comum é a EM verdadeiramente benigna numa população do Reino Unido? J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2019;90(5):522-528.
Stankiewicz JM, e Weiner HL,. Um argumento a favor de uma ampla utilização de tratamentos de alta eficácia na esclerose múltipla precoce. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2019;7(1):e636.
Parques N et al. Objectivo do tratamento NEDA? Nenhuma actividade de doença evidente como um resultado acionável na prática. J Neurol Sci. 2017;383:31-34.
Rotstein DL et al. Avaliação da ausência de evidência de actividade da doença numa coorte longitudinal de esclerose múltipla de 7 anos. JAMA Neurol 2015;72(2):152-8.
Rae-Grant A, et al. Resumo abrangente da revisão sistemática: terapias modificadoras de doenças para adultos com esclerose múltipla. Neurologia. 2018;90:789-800.
Montalban X, et al. ECTRIMS/EAN Directriz sobre o tratamento farmacológico de pessoas com esclerose múltipla. Mult Scler. 2018;24:96-120.
Rae-Grant A, et al. Resumo das recomendações de orientações práticas: Terapias modificadoras de doenças para adultos com esclerose múltipla. Relatório do Subcomité de Desenvolvimento, Divulgação e Implementação das Directrizes da Academia Americana de Neurologia. Neurologia. 2018;90(17):777-88.
Giovannoni G, et al. Saúde do cérebro: o tempo é importante na esclerose múltipla. Mult Scler Relat Disordord. 2016;9 Suppl 1:S5-S48.
A Coligação para a Esclerose Múltipla. A utilização de terapias modificadoras de doenças em múltiplas esferográficas: princípios e provas actuais. http://ms-coalition.org/wp-content/uploads/2019/06/MSC_DMTPaper_062019.pdf. Publicado pela primeira vez em Julho de 2014, actualizado em Junho de 2019, acedido pela última vez em 13.12.2021.
Ford C, et al. Terapia imunomoduladora contínua a longo prazo na esclerose múltipla recorrente: resultados da análise de 15 anos do estudo prospectivo de rótulo aberto americano do acetato de glatiramer. Mult Scler. 2010;16(3):342-50.
Harding K, et al. Resultados clínicos da terapia de escalada versus terapia de modificação intensiva precoce de doenças em doentes com esclerose múltipla. JAMA Neurol. 2019;76(5):536-41.
He A, et al. Calendário da terapia de alta eficácia para esclerose múltipla: um estudo de coorte observacional retrospectivo. Lancet Neurol. 2020;19(4):307-16.
Weideman AM, et al. Meta-análise da Eficácia Dependente da Idade dos Tratamentos de Esclerose Múltipla. Frente Neurol. 2017;8:577.
Samjoo IA, et al. Classificação da eficácia das terapias modernas na esclerose múltipla. J Comp Eff Res. 2021;10(6):495-507.
Hauser SL et al. Ofatumumab versus Teriflunomide na Esclerose Múltipla. N Engl J Med. 2020;383(6):546-557.
Hauser SL, et al. Experiência de segurança com exposição contínua ao ofatumumab em doentes com formas recidivantes de esclerose múltipla durante até 3,5 anos . Mult Scler. 2022; 13524585221079731. doi: 10.1177/13524585221079731.
KESIMPTA® informação do produto, www.swissmedicinfo.ch; Janeiro 2021.

A Novartis fornecerá as referências listadas mediante pedido.

KESIMPTA

®

solução para injecção numa caneta pronta a usar ▼.
Este medicamento está sujeito a controlo adicional. Para mais informações, ver o resumo Kesimpta das características do produto/informações sobre os pacientes em www.swissmedicinfo.ch.

Z:

1 caneta pré-cheia contém 20 mg deatumumab em 0,4 ml de solução para injecção subcutânea (50 mg/ml). I: Kesimpta é indicado para o tratamento de pacientes adultos com formas activas de esclerose múltipla (EM).
D:
20 mg como injecção subcutânea: Administração inicial nas semanas 0, 1 e 2, seguida de administrações mensais subsequentes, com início na semana 4.
IA:
Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer dos excipientes listados na secção da composição, pacientes gravemente imunocomprometidos, presença de infecção activa, malignidades activas conhecidas, início da terapia durante a gravidez.

VM:

Avisos e precauções relativamente a reacções relacionadas com injecções, infecções, leucoencefalopatia multifocal progressiva, reactivação do vírus da hepatite B, tratamento de doentes altamente imunocomprometidos, tratamento com imunossupressores antes, durante ou após o tratamento com ofatumumab, vacinações, malignidades. AI: O esgotamento das células B pode reduzir a resposta imunitária à vacinação. Devem ser considerados os possíveis efeitos imunossupressores aditivos ao mudar de outras terapias imunossupressoras ou imunomoduladoras para Kesimpta. UW: Muito comum: infecção do tracto respiratório superior, infecção do tracto urinário, dor de cabeça, reacções no local de injecção (local), reacções relacionadas com a injecção (sistémica). Comum: herpes oral, diminuição dos níveis séricos de imunoglobulina M (IgM). P: 1 caneta de 0,4 ml pronta a usar. Categoria Levy: [B]. Para mais informações, por favor visite www.swissmedicinfo.ch. Estado da informação: Janeiro 2021 V01. Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; endereço: Suurstoffi 14, 6343 Rotkreuz, Tel. 041 763 71 11