A doença de Hodgkin pertence ao grupo dos linfomas malignos e manifesta-se por um inchaço indolor dos gânglios linfáticos, que são muito frequentemente encontrados pela primeira vez no pescoço ou atrás do esterno. Mesmo em fases avançadas, o tratamento ainda pode ser eficaz.
Para além das fases Ann Arbor, os doentes com linfoma de Hodgkin (HL) são também classificados de acordo com os seus factores de risco em fases iniciais, intermédias e avançadas (Fig. 1). O tipo e a intensidade da terapia dependem da fase presente. O PET pode agora também ser utilizado para o estadiamento inicial, o que tem uma vantagem muito clara sobre a tomografia computorizada com contraste em termos da sensibilidade de detecção do envolvimento da medula óssea.
A estratégia CMT numa fase inicial
A terapia padrão para HL em fase inicial é a estratégia de tratamento de modalidade combinada (CMT). A quimioterapia é administrada em 2-4 ciclos e a dose de radiação varia de 20 Gy a 30 Gy, dependendo da fase exacta. Actualmente, recomenda-se a terapia do local envolvido (IS-RT), embora ainda não estejam disponíveis dados de estudos prospectivos. Os campos estão claramente mais circunscritos aqui. Como regra geral (>90%), HL manifesta-se supradiafragmaticamente e os campos de radiação incluem, portanto, frequentemente o coração, os grandes vasos, a glândula tiróide ou o tecido pulmonar e mamário. “Devido aos potenciais efeitos secundários a longo prazo da radioterapia, incluindo cardiovascular (doença coronária e enfarte do miocárdio, insuficiência cardíaca) e oncológica (carcinoma da mama, cancro do pulmão), esta modalidade de terapia está a ser questionada, especialmente pelos hematologistas”, opinou Borchmann. Por outro lado, a radioterapia consolidativa permite, por exemplo nas fases iniciais, a redução da quimioterapia a apenas 2 ciclos de ABVD, exigindo assim um mínimo de intensidade de ambas as modalidades para um controlo óptimo do linfoma. Os dados a longo prazo publicados em 2017 a partir dos estudos do GHSG em fases iniciais, com um seguimento de cerca de 10 anos, não demonstraram um aumento relevante da incidência de neoplasia secundária, de modo que, com as provas disponíveis, não há razão para se desviar do conceito de “modalidade combinada”.
Outra opção é melhorar o regime ABVD, acrescentando novas substâncias. “Aqui, o brentuximab vedotin tem sido a substância mais promissora com uma boa relação benefício/risco como monoterápico nos últimos anos”, relatou o perito. Como a bleomicina está mais incluída no regime ABVD por razões históricas e tem baixa eficácia com toxicidade relevante, esta substância foi substituída por brentuximab vedotina (BV+AVD). O estudo incluiu 170 pacientes com uma idade média de 29 anos. O ponto final primário foi a taxa de pacientes PET-2 negativos, que é de 75% só com ABVD e deveria ser de 85% com o novo regime, excluindo uma taxa PET-2 negativa de <75%. Após 2 ciclos de tratamento, 93/113 pacientes (82,3%, 95%CI 75,3-88,0) e 43/57 (75,4%, 95%CI 64,3-84,5) obtiveram PET negativo com base na revisão central nos braços experimental e padrão, respectivamente. Com o limite inferior do intervalo de confiança de 95% de mais de 75% (na realidade era 75,4%) no braço experimental, o objectivo principal pode ser considerado cumprido. Contudo, durante os dois primeiros ciclos, foram documentados eventos de grau 3 ou 4 em 74% dos pacientes no braço BV-AVD e 56% no braço ABVD. Os autores concluem que a taxa negativa de PET-2 com BV-AVD está dentro do intervalo alvo, mas isto está associado a um aumento significativo da toxicidade com o tratamento com BV-AVD em comparação com o ABVD, mesmo durante os dois primeiros ciclos de tratamento.
Os anticorpos PD1 também são adequados na primeira linha?
O nivolumabe de anticorpos PD1 é aprovado para linfoma de Hodgkin clássico recidivante ou refractário (cHL) e tem uma elevada taxa de resposta global (ORR) e um perfil de segurança favorável. Para avaliar a eficácia do nivolumabe em combinação com doxorubicina, vinblastina e dacarbazina (AVD) como tratamento de primeira linha para o HL clássico intermédio (cHL), foi realizado um estudo prospectivo e aleatório de fase II. O tratamento incluiu doentes com BVS em fase intermédia, em regime de terapia ingénua. Os doentes do braço A receberam 240 mg de nivolumab e AVD em doses padrão nos dias 1 e 15 de cada ciclo de 28 dias para um total de quatro ciclos (4× NivoAVD). No braço B, o mesmo tratamento foi dado sequencialmente, começando com 4× nivolumab com 2 semanas de intervalo, seguido de 2× NivoAVD e 2× AVD. Ambos os grupos receberam 30 Gy envolvidos-site radioterapia (IS-RT). O ponto final primário foi a CRRate baseada em PET/CT após a conclusão da terapia protocolar, incluindo IS-RT.
Os resultados mostraram que os eventos adversos (EA) foram registados em 98% dos pacientes. Os eventos adversos de grau 3 ou 4 ocorreram em 73% e 78% dos casos, respectivamente, e as EAs graves foram observadas em 38% e 28% dos pacientes, respectivamente. Após a conclusão da terapia sistémica, ORR foi de 100% (54/54) e 98% (50/51) com taxas de RC de 81% e 86%, respectivamente. “O estudo mostra uma taxa de CR inesperadamente elevada após monoterapia nivolumab em cHL de primeira linha de fase intermédia”, disse Borchmann. “A elevada e muito rapidamente alcançada taxa de CR após terapia combinada de nivolumab e AVD sugere sinergia dos diferentes princípios terapêuticos”. Os autores do estudo acreditam que em fases intermédias, a terapia simultânea ou sequencial com nivolumab e AVD é possível com toxicidade aceitável.
Tratar eficazmente as fases avançadas
O envolvimento dos gânglios linfáticos disseminados ou o envolvimento de órgãos, ou seja, os estágios III ou IV de acordo com Ann-Arbor, são considerados estágios avançados do linfoma de Hodgkin. A norma internacional é de seis a oito ciclos de ABVD seguidos de radioterapia consolidativa em tumores iniciais a granel ou residuais com mais de 1,5 cm de diâmetro, embora a radioterapia guiada por PET seja também frequentemente utilizada aqui na prática clínica sem evidência de estudos prospectivos. “Contudo, desde a publicação do GHSG HD15, seis ciclos de BEACOPPescalados seguidos de radioterapia para pacientes com tumores residuais PET-positivos superiores a 2,5 cm têm sido padrão no GHSG”, salientou o perito. Com esta abordagem, consegue-se uma sobrevivência global de 95% após cinco anos, o que não foi descrito antes em nenhum outro estudo em todo o mundo. Mas também há críticas: o regime BEACOPPescalado leva a um tratamento excessivo de todos os pacientes que também poderiam ter sido curados com uma terapia menos intensiva, como a ABVD. Isto é cerca de 2/3 de todos os pacientes. “Contudo, uma meta-análise reconfirmou agora que uma grande diferença PFS se traduz numa diferença de sobrevivência após apenas 4-5 anos, que por sua vez se torna maior com o aumento do tempo de seguimento. O benefício de sobrevivência (10%) de 6 ciclos de BEACOPPescalados a 5 anos em comparação com a ABVD encontrada na meta-análise da rede não só é apoiado pela melhor evidência possível, mas também muito clinicamente relevante”, concluiu o orador.
Fonte: “CLL e linfoma de Hodgkin”, apresentação em OnkoUpdate 2020, 29-30.01.2020 Berlim (D)
InFo ONCOLOGY & HEMATOLOGY 2020; 8(1): 26-27 (publicado 25.2.20, antes da impressão).
