Como todos os anos, o Congresso ASH teve lugar no movimentado período pré-natalício. Desta vez, peritos em hematologia e oncologia reuniram-se em San Diego. O mieloma múltiplo foi também um tópico importante em 2016. Foi discutido o transplante de células estaminais autólogas. Procedimentos como o transplante em tandem ou a consolidação prolongada são possivelmente superiores à terapia de manutenção apenas com lenalidomida? E a qualidade de vida não sofre com a continuação da terapia activa? Novos estudos podem esclarecer parcialmente estas questões.
Estudos da Fase III [1–3] mostram que a terapia de manutenção com lenalidomida pode melhorar a sobrevivência global e, em alguns casos, sem progressão em doentes com mieloma múltiplo após transplante de células estaminais hematopoiéticas autólogas.
Na ASH 2016, foi agora apresentado um grande ensaio de transplante aleatório chamado StaMINA dos EUA, que testou outras intervenções no contexto do transplante de células estaminais autólogas em comparação com a variante acima mencionada. Todos os braços foram submetidos a terapia de manutenção com lenalidomida a uma dose oral máxima tolerada de 5-15 mg/d até à progressão (com modificações de dose para toxicidade). A idade média era de 57 anos. Os pacientes tinham estado em terapia inicial durante um ano ou menos (em mais de metade era uma combinação de bortezomib, lenalidomida e dexametasona, em 15% ciclofosfamida-bortezomib-dexametasona) e não foi permitido mostrar progressão.
- No braço 1, 254 pacientes receberam melphalan 200 mg/m2 em preparação para transplante de células estaminais hemopoiéticas e quatro ciclos de consolidação da DVR (lenalidomida 15 mg/d nos dias 1-14, dexametasona 40 mg/d nos dias 1, 8 e 15, e bortezomib 1,3 mg/m2 nos dias 1, 4, 8 e 11 a cada 21 dias).
- No braço 2, 247 pacientes receberam um chamado transplante de células estaminais tandem (segundo transplante 60-180 dias após o primeiro) com melphalan 200 mg/m2 também.
- No braço 3, 257 pacientes receberam um único transplante de células estaminais (mais melphalan 200 mg/m2).
A variante simples é suficiente
O ponto final primário do ensaio da fase III, sobrevivência sem progressão após 38 meses, não mostrou diferenças significativas entre os braços. Na ordem acima, o PFS calculado foi de 57%, 56% e 52%. A mesma tendência foi encontrada para a sobrevivência global (ponto final secundário): 86%, 82% e 83%. Além disso, não houve diferenças relevantes na mortalidade associada ao tratamento – a taxa foi globalmente baixa (enquanto que a sobrevivência global foi elevada nos três braços, como mencionado acima).
A probabilidade de um segundo tumor era de 6%, 5,9% e 4%, respectivamente, o que foi descrito como consistente com estudos anteriores.
Houve diferenças relevantes no cumprimento: em geral, 12%, 32% e 5% respectivamente não cumpriram a terapia atribuída após o primeiro transplante. Assim, apenas o segundo transplante não pôde ser efectuado num terço dos casos.
Está actualmente em curso um acompanhamento a longo prazo do estudo. Resta saber se um subgrupo de pacientes ainda beneficiará talvez de transplante em tandem. Actualmente, tal benefício parece ser altamente marginal.
Globalmente, os dados sugerem que menos é mais. Um segundo transplante ou consolidação prolongada com mais quimioterapia não trouxe qualquer benefício. Embora ainda estejam pendentes análises mais detalhadas de subgrupos, esta é uma notícia importante, também para os doentes, de acordo com vários peritos no congresso. A transplantação, em particular, pode ser um procedimento stressante e dispendioso para os afectados. A questão da consolidação alargada será certamente um tema de discussão, uma vez que também há resultados que apontam numa direcção positiva.
O Estudo do Mieloma XI
Uma coisa é certa: A terapia de manutenção com lenalidomida é eficaz, e não apenas em pacientes candidatos a transplante. O mieloma XI, um ensaio de fase III também apresentado na ASH 2016, voltou a investigar a sobrevivência sem progressão numa grande amostra de mieloma múltiplo sintomático recentemente diagnosticado após terapia de indução com talidomida ou lenalidomida mais ciclofosfamida e dexametasona – seguido de transplante com 200 mg/m2 de melfalano para indivíduos elegíveis para transplantação. Estes receberam terapia de manutenção com lenalidomida 100 dias mais tarde, enquanto os pares não transplantáveis a receberam após uma resposta máxima. A dose foi 10 mg/d em ciclos de 21/28 dias – foram permitidos ajustamentos de dose.
No total, foram administrados 857 participantes em terapia de manutenção. O objectivo era agora comparar os valores de sobrevivência com os 693 pacientes do estudo que não tinham recebido qualquer tipo de terapia de manutenção.
Benefício confirmado
Os dados provisórios após 26 meses de acompanhamento falam claramente a favor da estratégia anterior:
- A sobrevivência sem progressão mediana foi de 37 vs. 19 meses. Em comparação com a ausência de terapia de manutenção, a manutenção reduziu assim o risco de progressão em 55% (HR 0,45; 95% CI 0,39-0,52). Foram encontrados valores significativos tanto nos grupos de transplante como nos não-transplantes (54 e 56 por cento de redução do risco a 60 e 26 meses de PFS mediana, respectivamente).
- Os resultados foram independentes da terapia de resposta ou indução e foram evidentes em diferentes grupos de risco.
- 21,5% parou a terapia com lenalidomida devido a toxicidade. Nos doentes que receberam lenalidomida durante mais de um ano, o benefício foi particularmente pronunciado em comparação com aqueles que tiveram de parar a terapia com lenalidomida há um ano (por outras razões, não por causa da progressão) – o risco de progressão foi reduzido em 65%. Isto foi demonstrado por análises exploratórias iniciais.
- Os eventos adversos dos graus 3 e 4 incluíram neutropenia (35%), trombocitopenia (7,4%), anemia (4,4%), neuropatia periférica (1,4%). 72 Malignidades Secundárias Primárias (SPM) foram observadas (48 delas no grupo de manutenção). O tromboembolismo venoso ocorreu em 2,3% dos casos.
E quanto à qualidade de vida?
Em princípio, a terapia de manutenção traz sempre consigo o risco de influenciar negativamente a qualidade de vida relacionada com a saúde. No entanto, existem relativamente poucos estudos no campo do mieloma múltiplo que tenham examinado este aspecto da terapia de manutenção com mais detalhe, especialmente após o transplante autólogo de células estaminais.
Por conseguinte, houve também novas descobertas sobre este assunto na ASH 2016, nomeadamente de uma grande coorte americana, prospectivamente observada de pacientes com mieloma múltiplo recentemente diagnosticado que, após terapia de indução mais transplante de primeira linha, tinham sido submetidos a terapia de manutenção (incluindo lenalidomida apenas), lenalidomida apenas ou sem qualquer manutenção, o que não foi definido com mais precisão. Havia 238, 167 e 138 pessoas nos respectivos braços, com uma idade média de 60 anos (61% eram homens, 64% tinham um estatuto de desempenho ECOG de 0/1 e 56% sofriam de tumor ISS fase I/II). Aqueles com terapia de manutenção já tinham recebido mais frequentemente a terapia triplet como indução (64%, 66% e 51%).
Qualidade de vida comparável
A qualidade de vida foi avaliada com o índice EQ-5D. Os pontos finais secundários foram a Avaliação Funcional da Terapia do Cancro-Mieloma Múltiplo (FACT-MM) e o Breve Inventário da Dor (BPI). Em média, a terapia de manutenção durou 23 meses no primeiro grupo, não mais precisamente definido, e 24,4 meses apenas no que se refere à lenalidomida.
Em média, os pacientes de cada braço preencheram o questionário EQ-5D sobre este tópico cerca de cinco vezes. As pontuações de qualidade de vida de base eram comparáveis nos três grupos e variavam entre 0,75 e 0,76 no EQ-5D.
Mesmo após transplante e com terapia de manutenção, os valores das três pontuações mencionadas não diferiram significativamente daqueles do grupo sem terapia de manutenção (tab. 1) – um resultado que pode encorajar os pacientes com terapia activa contínua.
Fonte: ASH 58th Annual Meeting and Exposition, 3-6 de Dezembro de 2016, San Diego
Literatura:
- Attal M, et al: Manutenção da lenalidomida após transplante de células estaminais para mieloma múltiplo. N Engl J Med 2012 10 de Maio; 366(19): 1782-1791.
- McCarthy PL, et al: Lenalidomida após transplante de células estaminais para mieloma múltiplo. N Engl J Med 2012 10 de Maio; 366(19): 1770-1781.
- Palumbo A, et al: Transplante autólogo e terapia de manutenção em mieloma múltiplo. N Engl J Med 2014 Set 4; 371(10): 895-905.
InFo ONCOLOGy & HEMATOLOGy 2017; 5(1): 30-33
