Melanoma maligno, terapia dirigida e inmunoterapia - El camino hacia el éxito

Gracias a la aprobación de nuevos enfoques terapéuticos, el tratamiento del melanoma avanzado se ha desarrollado más en los últimos años. Los pacientes con melanoma metastásico que se someten a inmunoterapia y/o terapia dirigida pueden ahora albergar esperanzas de supervivencia a largo plazo. Mientras que existen buenos biomarcadores para las terapias dirigidas genéticamente, aún se necesita investigación para las inmunoterapias. Probablemente sea necesaria una combinación de diferentes marcadores. En el futuro, habrá que identificar claramente a los pacientes que se beneficiarán a largo plazo de la monoterapia actual, la terapia dual y las nuevas combinaciones para seguir mejorando la eficacia y reduciendo la toxicidad.

El melanoma metastásico representa un reto importante en la práctica clínica. En el pasado, la enfermedad, para la que sólo se disponía de unas pocas opciones de tratamiento, se consideraba incurable. Hasta hace diez años, la mediana de supervivencia global de los pacientes no tratados con melanoma metastásico era de nueve a doce meses [1]. En una cohorte histórica de 2100 pacientes, la mediana de supervivencia global de los pacientes con melanoma avanzado, excluyendo a los pacientes con metástasis en el cerebro, fue de 6,2 meses (IC del 95%, 5,9 meses a 6,5 meses). De ellas, el 25,5% (IC 95%, 23,6% a 27,4%) estaban vivas al cabo de un año [2]. En otra cohorte, sólo el 15% de los pacientes seguían vivos cinco años después del diagnóstico [3]. Recientemente, se revisaron 152 422 pacientes con melanoma maligno tratados en diversos ensayos clínicos aleatorizados y estudios observacionales monocéntricos entre 1978 y 2011 y se evaluó la supervivencia específica por estadio y la tasa de recidiva [4]. La supervivencia global a 5 años en el estadio IV osciló entre el 9% y el 28% [4]. La aparición de metástasis en el cerebro en el melanoma metastásico resulta ser un problema adicional. El pronóstico se deteriora aún más, mientras que la calidad de vida disminuye drásticamente [5,6].

Con la introducción de nuevas opciones de tratamiento para el melanoma avanzado, germinan nuevas esperanzas para los pacientes y sus médicos tratantes. Tras años de estancamiento con terapias sin impacto en la supervivencia, nuevos agentes como los inhibidores de los puntos de control y de las quinasas están ampliando el espectro terapéutico para los pacientes con melanoma. Hoy en día, la inmunoterapia y la terapia dirigida son el tratamiento estándar para los pacientes con melanoma gracias a los numerosos ensayos pivotales que se han completado con resultados positivos [7–11].

Terapias dirigidas contra el cáncer

El melanoma es un cáncer heterogéneo que puede clasificarse de la siguiente manera en función de sus características moleculares: Melanomas con (i) Mutación BRAF, (ii) Mutación NRAS, (iii) mutación NF-1; y (iv) ausencia de estas tres mutaciones (triple tipo salvaje) [12,13]. La presencia de mutaciones activadoras de BRAF en aproximadamente el 50% de todos los casos de melanoma está recibiendo una considerable atención científica. De hecho, los pacientes de melanoma con mutación BRAF se tratan bien suprimiendo la vía MAPK (cascada de la proteína quinasa activada por mitógenos) mediante agentes de moléculas pequeñas como los inhibidores selectivos de BRAF y MEK. Tanto los inhibidores de BRAF como los de MEK, como monoterapia, han demostrado su efecto positivo sobre la supervivencia en esta población seleccionada de pacientes con melanoma avanzado [9,10,14–17]. Administrados como terapia combinada en el melanoma con mutación BRAF, también prolongaron tanto la supervivencia libre de progresión (SLP) como la supervivencia global (SG), al tiempo que retrasaron el desarrollo de mecanismos de resistencia [18,19]. Los datos actuales de la combinación de dabrafenib y trametinib muestran una SLP a 2 años del 30% y una SLP a 3 años del 22%, así como una SG a 1 año del 74%, una SG a 2 años del 52% y una SG a 3 años del 44% [20]. Esto deja claro que no sólo la inmunoterapia sino también la terapia dirigida pueden proporcionar una respuesta duradera en un subgrupo de pacientes. Especialmente en pacientes con baja carga tumoral, bajos niveles de LDH y una carga global de mutaciones elevada, parece esperarse una SG más prolongada [20,21]. Además, la combinación de vemurafenib y cobimetinib mostró tasas de respuesta comparables con una mediana de SLP de 9,9 meses y tasas de supervivencia a los 9 meses del 81% [22]. La SG a 2 años fue del 48%, y la mediana de la SG aún no se ha alcanzado tras un seguimiento medio de 18,5 meses [23]. Por último, la combinación de encorafenib y binimetinib también se ha mostrado prometedora; en breve se presentarán datos de supervivencia [24].

Alternativa eficaz

Datos recientes sugieren que la terapia dirigida también puede ser una opción para los pacientes con mutación NRAS [25]. El inhibidor selectivo de MEK binimetinib se asoció a una SLP más prolongada en comparación con la dacarbazina en pacientes con melanoma con mutación NRAS [17], por lo que se considera una alternativa eficaz para esta población. Curiosamente, los pacientes tratados previamente con inmunoterapia parecen responder mejor a la inhibición de MEK. Esto sugiere que existe una interacción entre la terapia dirigida y la inmunoterapia. Varias otras publicaciones contienen información sobre el efecto inmunoestimulador de los inhibidores de la cinasa [26,27]. Los ensayos clínicos controlados arrojarán más luz sobre este aspecto en un futuro próximo y proporcionarán más información sobre el efecto potencialmente inmunogénico de los inhibidores de la cinasa. Además, se pretende aclarar cuál es la mejor forma de utilizar la terapia dirigida en la era de la inmunoterapia.

Inmunoterapias

El melanoma se caracteriza por anomalías genéticas y epigenéticas que dan lugar a antígenos que el sistema inmunitario puede utilizar para distinguir las células del melanoma de los melanocitos [28,29]. Durante muchos años, los biológicos IL-2 e interferón-alfa (IFN-alfa) fueron las únicas sustancias que mostraron un pequeño beneficio clínico en un pequeño subgrupo de pacientes con melanoma [30, 31]. Desde que se demostró en dos estudios de fase III que el bloqueo del punto de control CTLA-4 con el anticuerpo monoclonal ipilimumab tiene un efecto positivo sobre la supervivencia a largo plazo en pacientes con melanoma metastásico, se ha producido aquí un cambio de paradigma. Se observó una respuesta duradera, de hasta 10 años, en aproximadamente el 20% de los pacientes [6,7,32]. Desde estos estudios históricos y la aprobación del ipilimumab por la FDA y la EMA, la investigación en inmunoterapia ha experimentado un auge, centrándose en diferentes inhibidores de puntos de control. De particular interés en este caso es el bloqueo de la interacción PD-1/PD-L1. El PD-1 es un receptor inhibidor de la célula T que altera las funciones efectoras de la célula T como resultado de la interacción con el ligando PD-1 en las células tumorales. Mientras que se supone que el bloqueo de CTLA-4 conduce a un aumento de la respuesta de las células T específicas del tumor, se supone que el bloqueo de PD-1 estimula principalmente la actividad de un conjunto de células T ya resistentes al tumor. Se han registrado tasas de respuesta impresionantes y curvas de supervivencia más favorables (en comparación con ipilimumab) entre los dos inhibidores de PD-1 aprobados por la FDA y la EMA, pembrolizumab y nivolumab, con una proporción de pacientes que muestran una respuesta a más largo plazo [11, 33-35]. Con pembrolizumab, las tasas de supervivencia global a 1, 2 y 3 años son del 73%, 50% y 40%, respectivamente, con una mediana de SG de 24 meses [36]. Se demostró una eficacia comparable con nivolumab. Aquí se informó de un 63%, 48%, 42%, 35% y 34% para la supervivencia global a 1, 2, 3, 4 y 5 años, respectivamente; la mediana de supervivencia global fue de 17 meses [37].

Combinaciones de principios activos

Mientras que la inhibición de los puntos de control mediante el bloqueo de PD-1 también demostró su actividad clínica en el melanoma mucoso [38], no se pudo observar ningún efecto en el melanoma uveal con la monoterapia con el bloqueo de CTLA-4 o PD-1 [39,40] y, por lo tanto, no debería utilizarse en esta enfermedad fuera de los ensayos (de combinación).

Además de las monoterapias, actualmente también se investigan intensamente las estrategias terapéuticas con combinaciones de sustancias activas. En particular, las combinaciones de anticuerpos PD-1 y anticuerpos CTLA-4 han demostrado un efecto robusto y marcadamente sinérgico [41]. Con una tasa de respuesta global del 57% y una tasa de SLP del 49% y el 46% durante 12 y 18 meses, respectivamente, esta terapia combinada demuestra ser claramente superior a la monoterapia con ipilimumab [41]. Por desgracia, este beneficio va acompañado de una tasa de toxicidades significativamente mayor y clínicamente relevante. 3. y 4º grado. Hasta la fecha no existen marcadores claros que hablen a favor del uso preferente del bloqueo mono-PD-1 sobre la terapia combinada [42] (véase también la sección Biomarcadores).

Curiosamente, la respuesta a la inmunoterapia parece ser duradera incluso cuando se interrumpe la terapia, ya sea por toxicidad o porque los pacientes han alcanzado la remisión completa, con una tasa de recidiva muy baja [36].

En la actualidad, se están investigando diversas combinaciones de inhibidores de los puntos de control en numerosos ensayos clínicos con el fin de lograr una eficacia aún mayor y reducir los efectos tóxicos. Además, también se están investigando otras estrategias combinadas, como la combinación de terapia dirigida e inmunoterapia.

Biomarcador

Se han realizado esfuerzos considerables para describir el mecanismo de acción de las inmunoterapias e identificar marcadores predictivos de respuesta en humanos. Sin embargo, aún se carece de biomarcadores sólidos para la inmunoterapia. Los datos de los ensayos de fase III, que también incluyen biomarcadores potenciales, así como los análisis retrospectivos de cohortes de pacientes más grandes, proporcionarán más información importante sobre el uso de biomarcadores.

Aunque la expresión tumoral de PD-L1 parece indicar una mayor tasa de respuesta, una mayor SLP y una mayor supervivencia global en comparación con los tumores sin expresión de PD-L1 [17,43], la expresión de PD-L1 debe normalizarse más debido a su naturaleza heterogénea y a su dependencia del lugar de la biopsia, así como a los numerosos ensayos de tinción disponibles. Además, no ayuda al clínico en la toma de decisiones, ya que los pacientes PD-L1 positivos tienen mayores tasas de respuesta en todas las opciones de tratamiento: bloqueo CTLA-4, bloqueo PD-1/PD-L1, así como la combinación de estos agentes.

Debido a la naturaleza multifactorial de las interacciones tumor-inmune, es probable que sólo los ensayos combinados de biomarcadores revelen en qué aspectos de estas interacciones hay que centrarse en casos individuales [44].

Recientemente, se ha propuesto utilizar una combinación de marcadores obtenidos mediante genómica tumoral, inmunohistoquímica y ensayos estándar de compartimentos en sangre periférica para adaptar la elección de la terapia [45]. Un inmunograma del cáncer de este tipo debería contribuir a facilitar las decisiones terapéuticas en un contexto dinámico y cambiante. Esto incluye parámetros que determinan la extrañeza del tumor, el estado inmunitario general, la infiltración de células inmunitarias en el tumor, la ausencia de factores inhibidores locales y de metabolismo tumoral inhibitorio, el reconocimiento del tumor y la sensibilidad a los efectores inmunitarios [45]. Se han propuesto otros modelos de pronóstico para pacientes con melanoma tratados con pembrolizumab, incluidos los que incorporan factores basales. En uno de estos modelos, utilizando cuatro características basales, a saber, el patrón de metástasis viscerales, la concentración sérica de LDH, el recuento relativo de linfocitos y el recuento relativo de eosinófilos, se identificó un subgrupo de pacientes con un pronóstico excelente [46]. Otro grupo propuso una puntuación inmunológica similar con el uso de características clínicas como la concentración sérica de LDH, el pretratamiento con ipilimumab, el sexo y la presencia de metástasis hepáticas. El objetivo era identificar a los pacientes con probabilidades de responder a la terapia con anticuerpos PD-1 [47,48]. Por último, otro grupo observó una correlación entre el estado funcional, la concentración sérica de LDH, el recuento de linfocitos y la proteína C reactiva (PCR), por un lado, y la supervivencia en pacientes con melanoma tratados con pembrolizumab, por otro [49]. La PCR es un marcador utilizado con frecuencia para determinar procesos inflamatorios como los observados en los tumores. Un estudio reciente presentó datos en ratones que demostraban que el bloqueo de la inflamación inducida por tumores provocaba un cambio en el entorno tumoral local y mejoraba el control tumoral mediado por células T [50].

Todos estos estudios son de gran importancia en el contexto de un número creciente de estrategias terapéuticas con combinaciones de fármacos y facilitan el asesoramiento de los pacientes respecto a la decisión de una terapia mono o combinada. Además, es importante determinar si un cambio de los factores en una dirección más favorable se asocia a una mejor respuesta a la inmunoterapia.

Futuro

En este campo tan innovador, es difícil predecir los próximos avances. Sin embargo, es necesario abordar algunas cuestiones para mejorar los beneficios a largo plazo y reducir los efectos secundarios tóxicos.

Necesitamos desarrollar algoritmos para la inmunoterapia individual que nos permitan averiguar qué pacientes se benefician de la monoterapia con inhibidores de CTLA-4 o PD-1 y cuáles son candidatos a la terapia combinada. En este momento, no está claro si los pacientes supervivientes a largo plazo tras el tratamiento con ipilimumab pertenecen al mismo subgrupo que los pacientes beneficiados a largo plazo tras la inhibición de PD-1/PD-L1.

Necesitamos desarrollar un esquema de combinación óptimo. Nuevos datos sugieren que el ipilimumab y la inhibición de PD-1 pueden combinarse en dosis diferentes o secuencialmente [51,52], de modo que se mantenga la eficacia al tiempo que se reduce la toxicidad. Estos hallazgos no sólo beneficiarían a los pacientes tratados, sino que también abrirían opciones para terapias triples o cuádruples.

La cuestión ya no será si se utiliza una terapia dirigida o una inmunoterapia, sino en qué orden o combinación se aplican estas opciones terapéuticas. Los primeros datos clínicos sugieren que la combinación de la inhibición de BRAF+MEK con el bloqueo de PD-1/PD-L1 es segura [53–55]. Sin embargo, no está claro si los agentes deben combinarse de forma continua o intermitente. Hemos diseñado un estudio que, al menos parcialmente, explora esta cuestión (estudio ImPemBra NCT02625337).

La modulación del entorno tumoral con el objetivo de estimular la infiltración de células T CD8 (este marcador está estrechamente relacionado con un mejor resultado del bloqueo PD-1 [56]) podría ser uno de los próximos pasos. De hecho, los modelos preclínicos con tumores pancreáticos han mostrado un aumento de la infiltración de CD8 y una mejor respuesta al bloqueo de PD-1 tras dirigirse al estroma con inhibidores de FAK (quinasa de adhesión focal) [57]; esto se está investigando actualmente en un ensayo de fase I. Además, se ha demostrado que la modulación de los infiltrados inmunitarios tumorales, como los macrófagos asociados al tumor (TAM) mediante la inhibición del CSF-R1, las células B reguladoras mediante el agotamiento y la inhibición de la maduración de las células B o la inhibición de los neutrófilos asociados al tumor, mejora las funciones efectoras de las células T en modelos preclínicos y se utilizará en un futuro previsible para las terapias combinadas en el melanoma, entre otras indicaciones. [58–60].

Si todos estos agentes se utilizan en un estadio más temprano de la enfermedad, como ipilimumab, nivolumab o pembrolizumab en terapia adyuvante [61, 62] (ensayo EORTC 1325, NCT02362594) o la combinación en un escenario (neo)adyuvante (ensayo OpACIN, NCT02437279), los resultados del tratamiento pueden mejorar aún más en todos los pacientes con melanoma.

En resumen, puede decirse que en los últimos diez años se ha producido un profundo cambio en la terapia del melanoma. Los avances actuales están creando más movimiento en este campo y esperamos que el melanoma sea una de las primeras enfermedades tumorales para las que se utilicen terapias individualizadas con diferentes combinaciones de inmunoterapias y/o terapias dirigidas. La enfermedad tumoral seguirá sirviendo de modelo para estos enfoques en los próximos diez años. Poco a poco se irán estudiando en otras enfermedades tumorales, como ya ocurre en el cáncer de pulmón, el carcinoma de células renales, la enfermedad de Hodgkin y otras.

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