Ampliación del espectro diagnóstico y de la terapia

Cuanto más preciso sea el diagnóstico, más éxito tendrá la terapia. Este principio también se aplica en el campo de la psiquiatría. Pero el camino hacia un diagnóstico preciso sigue siendo largo. Los métodos de diagnóstico actuales se basan principalmente en el cuadro clínico. Sin embargo, el objetivo de las terapias futuras es utilizar biomarcadores, como factores fisiológicos, genéticos y metabólicos, para definir un tratamiento a medida que pueda abordar las características individuales del paciente. Esto debería aumentar la respuesta a la terapia hasta la remisión de los síntomas en los episodios agudos de la enfermedad y mediante la prevención de las recidivas, así como conducir a una mejor tolerabilidad. Una combinación de terapias farmacológicas, psicoeducación y psicoterapia es esencial para un resultado óptimo del tratamiento.

La melancolía como cuadro clínico, hoy conocida como depresión, se produce cuando los cuatro humores -sangre, flema, bilis amarilla, bilis negra- se desequilibran y domina la bilis negra, quemada. Al menos así lo entendió Hipócrates de Kos (460 a.C.). Chr.), fundador de la antigua patología humoral, también conocida como teoría de los cuatro jugos. Galenos de Pérgamo (130 d.C. Chr.) llevó esta idea más lejos y desarrolló a partir de ella la teoría del temperamento, un modelo de personalidad derivado de la patología humoral. Éste divide a las personas según su naturaleza básica en cuatro temperamentos, que asoció con los cuatro humores (Fig.1). Según su teoría, el equilibrio de estos jugos significa salud, mientras que el desequilibrio causa enfermedad. En sus investigaciones, buscó los factores que predisponían a las personas a padecer ciertas enfermedades. Su interpretación de la patología humoral como concepto de enfermedad tuvo repercusiones hasta el siglo XIX.

Con este breve esbozo histórico del término depresión, el presidente Prof. Dr. med. François Ferrero, de Ginebra, dio la bienvenida a los participantes en el simposio-desayuno sobre el tema “¿Para qué sirve la medicina personalizada en psiquiatría?” con motivo del congreso anual de la Sociedad Suiza de Psiquiatría y Psicoterapia (SGPP) el 4 de septiembre de 2015 en Berna.

Sistemas de clasificación de las enfermedades mentales

En el campo de la psiquiatría también se están realizando esfuerzos para clasificar los diversos trastornos mentales de forma más detallada y diferenciada biológicamente. Durante años, la investigación se ha ocupado de la cuestión de cuáles son los criterios convincentes para definir la depresión. Las clasificaciones internacionales DSM-5 (Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales) y CIE-10 (Clasificación Internacional de Enfermedades) aún no nos permiten entrar en una era de medicina personalizada. El conocimiento insuficiente de la etiología de la depresión y otras enfermedades mentales sigue siendo un límite en este sentido. Para resolverlo, la medicina personalizada pretende aprovechar los nuevos conocimientos de la biología molecular, la genética, la neurocognición, las imágenes cerebrales y otros biomarcadores.

Influencia de la medicina personalizada en el diagnóstico y la terapia

La medicina personalizada, o medicina de precisión como también se la denomina actualmente, pretende aumentar la precisión con la que se diagnostica y posteriormente se trata a los pacientes. El diagnóstico de la depresión , actualmente muy general, debería dividirse en subgrupos con base neurobiológica y permitir así un tratamiento más individual y específico. Esto abre nuevas perspectivas fascinantes y permite tratar mejor al individuo en su singularidad mediante enfoques de tratamiento biológicos, psicológicos y sociales.

El tema del tratamiento farmacológico y psicoterapéutico individualizado de la depresión es uno de los focos de investigación del grupo del Prof. M.E. Keck en el Instituto Max Planck de Psiquiatría de Múnich. El Dr. med. Stefan Kloiber, médico jefe e investigador asociado del Instituto, presentó los resultados de las investigaciones actuales con motivo de este simposio.

Depresión: un reto para la clasificación

En Alemania, se calcula que unos 4 millones de personas con depresión requieren tratamiento, de las cuales sólo el 10% recibe una terapia adecuada. Según la Encuesta de Salud Suiza (SGB), el 5,2% de la población suiza padece un trastorno depresivo y sólo una pequeña proporción de las personas deprimidas registradas serían remitidas a tratamiento psiquiátrico especializado [1]. Este déficit diagnóstico y terapéutico de la depresión exige una mejora significativa en la práctica clínica diaria. El diagnóstico psiquiátrico, que se basa únicamente en la observación clínica y en los síntomas descritos por los pacientes, carece aún de conexión con los mecanismos biológicos de la enfermedad.

Los retos que plantean los trastornos depresivos son obvios: la depresión se plantea como un constructo diagnóstico global de varios síntomas mentales y físicos en diferentes combinaciones. En realidad, la enfermedad depresión oculta diferentes mecanismos de enfermedad con constelaciones de síntomas igualmente diferentes. Además, sólo algunos de los pacientes tratados responden a las terapias actualmente disponibles. Por lo tanto, es muy deseable disponer de diagnósticos más precisos que permitan caracterizar o identificar subtipos específicos. ¿Qué factores predictivos pueden identificarse para una respuesta positiva a la terapia y qué subgrupos de pacientes se benefician mejor de las diferentes intervenciones terapéuticas? Se necesitan nuevos enfoques terapéuticos y terapias individualizadas, que pueden tener éxito con una mejor transferencia entre la investigación básica y las nuevas estrategias terapéuticas clínicas.

La predisposición individual determina el éxito de la terapia

En el tratamiento farmacológico, la farmacocinética es un factor central para el éxito. Los fármacos ingeridos son absorbidos por el intestino, metabolizados en el hígado y llegan a los órganos diana a través del torrente sanguíneo. Dado que los antidepresivos ejercen su efecto en el cerebro, tienen que atravesar la barrera hematoencefálica tras ser metabolizados en el hígado. Allí se encuentran proteínas transportadoras especiales (por ejemplo, la glicoproteína P), que transportan activamente diversas sustancias, incluidas varias drogas psicotrópicas, desde el sistema nervioso central de vuelta a la sangre. Según los últimos descubrimientos, una mayor actividad de la glicoproteína P determinada genéticamente podría dar lugar a una concentración insuficiente de la sustancia activa en el cerebro debido a un mayor transporte retrógrado, lo que puede conducir a una peor respuesta al fármaco administrado. En función del conocimiento de la actividad de este gen, se podría considerar, por ejemplo, una terapia de altas dosis. La determinación de las variantes genéticas de la glicoproteína P (gen ABCB1), así como otra información biológica, podría llevar al éxito las estrategias de terapia farmacológica personalizada.

Actualmente, según las directrices de tratamiento vigentes, se utilizan diferentes estrategias, como la determinación de la concentración del fármaco en sangre y diferentes escaladas de la terapia farmacológica, cuando un paciente muestra una respuesta insuficiente a la terapia con un antidepresivo solo. El genotipado adicional de las variantes del gen ABCB1 podría permitir una selección más individualizada de la terapia y el ajuste de la dosis mediante la indicación de la actividad de la glicoproteína P así obtenida (Fig. 2).

Las variantes genéticas y la epigenética como rasgos diferenciadores en el diagnóstico

A continuación, el Dr. med. Stefan Kloiber mostró cómo el estrés crónico puede desencadenar enfermedades mentales y cómo una predisposición genética individual interviene de forma significativa en el desarrollo y el curso de la enfermedad. En ausencia de normalización en la prueba Dex-CRH, se demostró que los pacientes que seguían presentando niveles elevados de hormonas del estrés en el momento del alta presentaban una tasa de recurrencia del 43% en un plazo de seis meses, en comparación con una tasa de recurrencia del 8% en pacientes con niveles normalizados de hormonas del estrés [2]. La investigación demostró que el sistema hormonal del estrés eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal (sistema HPA) varía en vulnerabilidad a lo largo de la vida. Una de las razones de la diferencia de resiliencia podría atribuirse a factores epigenéticos. En experimentos con animales, se demostró que el bajo afecto materno provocaba un aumento de la metilación y, por tanto, de la represión del gen del receptor de glucocorticoides (GR), lo que conducía a una resistencia a la retroalimentación negativa, o sobreactividad del eje hormonal del estrés [3,4]. A la inversa, las experiencias positivas podrían conducir a una mejora del sistema hormonal del estrés.

Un factor importante para la regulación del estrés es la proteína FKBP5. Se une a los receptores de glucocorticoides e influye así en su actividad y, por tanto, en todo el sistema hormonal del estrés. Científicos del Instituto Max Planck han descubierto que, en presencia de determinadas variantes genéticas, el gen FKBP5 puede alterarse epigenéticamente tras un traumatismo en la infancia. Esto conduce posteriormente a una desregulación del eje hormonal del estrés, lo que aumenta el riesgo de padecer depresión o trastorno de ansiedad en la edad adulta [5–7]. Por ello, los investigadores intentan desarrollar estrategias farmacológicas para influir en el FKBP5, de modo que en el futuro sea posible tratar de forma individual y precoz a las personas con traumatismos infantiles que presenten una variante desfavorable del gen FKBP5 (Fig. 3).

Los conceptos de estadificación ayudan en la clasificación y terapia de los trastornos bipolares

La estratificación de los pacientes y los factores diagnósticos son componentes centrales para la decisión terapéutica en pacientes con trastornos bipolares, como subrayó en su conferencia el Dr. Jean-Michel Aubry, de la Universidad de Ginebra.

Los trastornos bipolares se caracterizan por una gran heterogeneidad con muchos subtipos diferentes. La prevalencia es del 2-3% si se incluyen todos los subtipos del espectro bipolar. Esto abarca desde los cambios de humor normales hasta el trastorno bipolar de tipo I, que también se caracteriza por una variación considerable en el número de recaídas y la calidad de la remisión tras cada episodio (Fig. 4).

Con el fin de clasificar los distintos estadios de los trastornos bipolares, hace unos diez años se desarrolló el concepto de estadificación y desde entonces se han elaborado diversos modelos que actualmente suscitan un gran interés [9]. Un objetivo común de estos modelos es seleccionar mejor el tratamiento farmacológico y psicoterapéutico en la práctica clínica diaria en el futuro. Por ejemplo, un estudio demostró que ya hoy en día a los pacientes en estadio I se les prescriben más a menudo monoterapias, mientras que a los pacientes en estadio II se les da una combinación de dos moléculas y a los pacientes en estadios III y IV se les da más a menudo polifarmacia con al menos tres psicotrópicos [10]. Además, estos modelos de estadificación deberían ayudar a seleccionar intervenciones psicoterapéuticas y farmacológicas específicas para cada estadio.

Diagnóstico con ayuda de biomarcadores

Con el fin de caracterizar la enfermedad del trastorno bipolar con más detalle, actualmente se investigan diversos biomarcadores. En el pasado se han estudiado varios biomarcadores, como los marcadores epigenéticos, los marcadores inmunológico-inflamatorios, los endofenotipos cognitivos, los marcadores del sueño y circadianos y las imágenes cerebrales, pero hasta ahora ningún marcador es lo suficientemente sensible y fiable como para extraer conclusiones más precisas sobre la enfermedad. La especificidad y la sensibilidad de los biomarcadores potenciales aún deben refinarse mucho para que puedan utilizarse para especificar las diferentes etapas de desarrollo del trastorno bipolar.

La duración de la enfermedad y el inicio de la terapia influyen en el éxito del tratamiento

La duración de la enfermedad y los antecedentes parecen tener una importancia fundamental para el éxito del tratamiento. Un estudio de Kessing et al. pudo demostrar que iniciar la terapia con litio lo antes posible en el curso de la enfermedad aumenta la probabilidad de respuesta al litio [11]. Asimismo, el número de episodios parece ser decisivo para el éxito del tratamiento: la respuesta a la terapia es mejor si hubo menos de cinco episodios antes del primer tratamiento, mientras que la eficacia del tratamiento fue menor si hubo más de diez episodios [12].

Por lo que respecta a la psicoeducación, el panorama es similar; también en este caso, la eficacia del tratamiento depende en gran medida de la progresión de la enfermedad; un estudio sugiere que menos de siete episodios previos constituyen el límite entre la respuesta y la falta de respuesta a la psicoeducación [13]. Así pues, estos estudios también apoyan la idea de una intervención precoz tras el diagnóstico.

Outlook

Además de todos los nuevos descubrimientos en genética, epigenética, psicoeducación, psicoterapia y tratamiento farmacológico, al final del simposio todos los ponentes hicieron hincapié en la importancia de la cooperación entre médico y paciente: la participación activa del paciente y el cumplimiento terapéutico asociado tienen un alto valor terapéutico.

Mensajes para llevar a casa

El objetivo de la medicina personalizada/medicina de precisión es aumentar la exactitud del diagnóstico y la terapia posterior.
La medicina personalizada se basa en los nuevos conocimientos de la biología molecular, la genética, la neurocognición, las imágenes cerebrales y otros biomarcadores.
Las variantes genéticas del FKBP5 pueden influir de forma diferencial en el riesgo de padecer depresión o trastorno de ansiedad en la edad adulta tras un traumatismo en la infancia.
Los distintos estadios de los trastornos bipolares se clasifican mediante la estadificación para ajustar en consecuencia las intervenciones farmacológicas y psicoterapéuticas.
La duración de la enfermedad y los antecedentes son fundamentales para el éxito del tratamiento del trastorno bipolar.
La participación activa del paciente y el cumplimiento terapéutico asociado tienen un alto valor terapéutico.

Fuente: Congreso anual de la Sociedad Suiza de Psiquiatría y Psicoterapia (SGPP), 2-4 de septiembre de 2015, Berna.

Literatura:

Baer N, et al.: Observatorio Suizo de la Salud, 2013.
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