El tratamiento estándar del tromboembolismo venoso agudo incluye actualmente la administración parenteral de heparina, solapada con la administración de un antagonista de la vitamina K (AVK). Los nuevos anticoagulantes orales (NOAC) y los AVK presentan mecanismos de acción diferentes: mientras que los AVK reducen la activabilidad de los factores de coagulación dependientes de la vitamina K, las heparinas (indirectamente, a través de la antitrombina) y los NOAC (directamente) inhiben los factores Xa y/o IIa activados. No existe ninguna razón de peso para cambiar a uno de los NOAC en el caso de los pacientes que están ajustados de forma estable a los AVK y tienen una eficacia correspondiente de la terapia realizada. Los tres nuevos anticoagulantes orales con un desarrollo clínico más avanzado son el dabigatrán, el rivaroxabán y el apixabán. Con ellos se reducen los costes secundarios, como la monitorización, lo que también puede permitir una mayor calidad de vida con la anticoagulación oral a largo plazo.
La anticoagulación oral se utiliza habitualmente para prevenir la tromboembolia en pacientes con fibrilación auricular (FA), válvulas cardiacas mecánicas, así como en la prevención secundaria de la tromboembolia venosa (TEV) y en otras indicaciones menos frecuentes.
La tromboembolia venosa aguda (trombosis venosa profunda [TVT] o embolia pulmonar [LE]) presenta una incidencia anual de 1-2 casos por cada 1000 personas en la población general. El tratamiento a corto plazo (agudo) reduce el riesgo de recidiva de más del 20% a aproximadamente el 3% en los primeros doce meses tras el inicio de la terapia.
El tratamiento estándar del tromboembolismo venoso agudo incluye actualmente la administración parenteral de heparina, solapada con la administración de un antagonista de la vitamina K.
Los antagonistas orales de la vitamina K (AVK, por ejemplo, acenocumarol o fenprocumón), que se han utilizado durante los últimos 60 años, tienen varias limitaciones:
- Muestran un inicio de acción retardado y un decaimiento retardado del efecto
- La gran variabilidad interindividual de la relación dosis-respuesta requiere una ventana terapéutica estrecha y un control regular del cociente internacional normalizado (INR).
- A pesar de un cuidadoso ajuste de la dosis, el INR suele estar fuera del rango objetivo, lo que aumenta el riesgo de tromboembolismo y hemorragia
- Existe un potencial relevante de interacción con medicamentos y alimentos.
Cuando se administra un tratamiento con AVK, el riesgo de hemorragia grave después del primer año es del 1-2%. Por lo tanto, hay que sopesar constantemente si la prevención de una posible recidiva compensa el riesgo de una posible hemorragia.
El factor Xa inicia la vía final común de la cascada de la coagulación y conduce así a la formación de trombina, que induce respuestas de retroalimentación positiva y promueve la activación plaquetaria. Los nuevos anticoagulantes orales (NOAC) y los AVK presentan mecanismos de acción diferentes: mientras que los AVK reducen la activabilidad de los factores de coagulación dependientes de la vitamina K, las heparinas (indirectamente, a través de la antitrombina) y los NOAC (directamente) inhiben los factores activados Xa y/o IIa
Nuevos anticoagulantes orales
Los NOAC alcanzan sus niveles máximos y su eficacia entre dos y tres horas después de una dosis. En el futuro, esto debería permitir prescindir del tratamiento con dos sustancias diferentes, como era necesario anteriormente (heparinas y AVK).
Las nuevas sustancias suelen mostrar una farmacocinética predecible y el potencial de interacción con otros fármacos es bajo (pero aún así debe tenerse en cuenta cuando exista tal posibilidad de interacción). Sin embargo, deben tenerse en cuenta los diferentes mecanismos de eliminación de los NOAC, especialmente la distinción entre eliminación renal y hepática. Los tres nuevos anticoagulantes orales con un desarrollo clínico más avanzado son el dabigatrán, el rivaroxabán y el apixabán.
Dabigatrán etexilato
El etexilato de dabigatrán (Pradaxa®) es un profármaco que se hidroliza en el inhibidor de la trombina dabigatrán, que se une al sitio activo e inhibe así tanto la trombina unida a la fibrina como la no unida. La heparina no fraccionada y las heparinas de bajo peso molecular no inhiben la trombina unida a la fibrina.
La biodisponibilidad absoluta del etexilato de dabigatrán tras la administración oral es del 6,5%. La concentración plasmática y el correspondiente efecto anticoagulante dependen de la dosis, con un pico en dos horas. La semivida terminal media del dabigatrán tras la administración oral es de aproximadamente ocho horas tras una dosis única o de doce a catorce horas tras dosis múltiples.
La semivida aumenta significativamente en pacientes con un aclaramiento de creatinina <30 ml/min (>24 h), ya que la eliminación renal del dabigatrán es el principal mecanismo excretor. En pacientes con disfunción renal, esto aumenta el riesgo de hemorragia de forma relevante debido a la acumulación. Por lo tanto, la monitorización regular de la función renal es un imperativo clínico en los pacientes con mayor riesgo de disfunción renal en tratamiento prolongado con dabigatrán.
En Suiza, el dabigatrán 2×150 mg diarios (Pradaxa®) está aprobado para la profilaxis del ictus en la fibrilación auricular no valvular sobre la base del estudio RE-LY si están presentes uno o más de los siguientes factores de riesgo: ictus previo, accidente isquémico transitorio o embolia sistémica, fracción de eyección ventricular izquierda <40%, insuficiencia cardiaca sintomática (≥ clase 2 de la NYHA), edad ≥75 años o edad ≥65 años con diabetes mellitus, cardiopatía coronaria o hipertensión arterial. En pacientes con mayor riesgo de hemorragia, pueden considerarse 2 x 110 mg diarios.
Las contraindicaciones, además de la hipersensibilidad, se resumen en la tabla 1. No se recomienda su uso durante el embarazo y la lactancia debido a la actual falta de datos y experiencia. El estudio RE-LY demostró que el dabigatrán 150 mg 2 x/día tenía una probabilidad significativamente mayor de prevenir el ictus y la embolia sistémica que el tratamiento con warfarina (INR 2-3) (Riesgo relativo con dabigatrán 0,66 [95% KI 0,53–0,82]). Al mismo tiempo, el dabigatrán 150 mg 2 x/día se asoció a una hemorragia intracraneal y potencialmente mortal significativamente menor.
Rivaroxaban
El rivaroxabán (Xarelto®) es un inhibidor directo y potente del factor Xa. Actúa inhibiendo el factor Xa circulante y el factor Xa del complejo protrombinasa y el factor Xa asociado al trombo, respectivamente.
El rivaroxabán tiene una biodisponibilidad relativamente alta (80-100%), se tolera bien por vía gastrointestinal y tiene un inicio de acción rápido con una farmacocinética predecible. Su semivida es de unas cinco a nueve horas y dos tercios se excretan por los riñones y un tercio por el hígado. En este caso, también existe sólo un ligero riesgo de interacción debido a la ingesta de alimentos u otros medicamentos (que, sin embargo, debe tenerse en cuenta en caso de que existan).
Rivaroxaban (Xarelto®) está aprobado en Suiza para la profilaxis de la trombosis tras cirugía ortopédica mayor en la extremidad inferior, para la profilaxis del ictus en la fibrilación auricular no valvular, para el tratamiento de la trombosis venosa profunda y para la profilaxis de la recurrencia tras trombosis venosa o embolia pulmonar.
Las contraindicaciones, además de la hipersensibilidad, se resumen en la tabla 1.
En el programa de ensayos RECORD, Xarelto 10 mg diarios demostró ser superior en eficacia al régimen europeo estándar para la tromboprofilaxis en la sustitución de cadera y rodilla. Hubo una reducción significativa y marcada de la incidencia de trombosis venosa profunda con una tasa de hemorragias ligeramente superior, pero no significativamente diferente, al mismo tiempo. El resultado fue un “beneficio neto” clínico significativo (HR 0,69; IC 95%: 0,53-0,89).
El programa EINSTEIN probó en ensayos aleatorizados el tratamiento y la profilaxis de la recurrencia tras una trombosis venosa profunda aguda, el tratamiento de la embolia pulmonar aguda (pendiente de aprobación) y la profilaxis prolongada de la recurrencia tras el tratamiento de la trombosis venosa profunda aguda (extensión EINSTEIN).
En el ensayo EINSTEIN-TVT, se comparó el rivaroxabán (15 mg dos veces al día durante las 3 primeras semanas, seguido de 20 mg una vez al día) con el régimen “clásico” (heparina de bajo peso molecular más antagonista de la vitamina K). Se encontraron resultados estadísticamente comparables para el criterio de valoración primario (recurrencia), con una tendencia hacia un mejor control con rivaroxabán (HR 0,68; IC 95%: 0,44-1,04).
El estudio de extensión EINSTEIN mostró una mejora significativa y pronunciada (HR 0,18; IC del 95%: 0,9-0,39) en pacientes con indicación cuestionable de profilaxis continuada de las recaídas (20 mg una vez al día) en términos de eficacia en comparación con el placebo.
El estudio Einstein mostró tasas de hemorragia comparables entre los dos brazos de tratamiento, lo que resultó en un beneficio clínico neto significativamente a favor del rivaroxabán (HR 0,67; IC del 95%: 0,47-0,95).
Apixaban
El apixabán (Eliquis®) es otro nuevo inhibidor oral directo del factor Xa. El apixaban tiene una biodisponibilidad oral superior al 50%. La concentración máxima se alcanza al cabo de unas tres horas, su semivida es de unas doce horas. Aproximadamente dos tercios del apixaban se excretan por el hígado y alrededor de un tercio por el riñón. No existe ninguna interacción relevante con los alimentos; de nuevo, la interacción con otros medicamentos es rara pero debe tenerse en cuenta si se presenta.
El apixabán ha sido aprobado hasta ahora en Suiza para la profilaxis de la trombosis tras la sustitución de cadera y rodilla (2,5 mg 2 veces al día); otras indicaciones se encuentran actualmente en proceso de aprobación. Las contraindicaciones, además de la hipersensibilidad, se resumen en la tabla 1. No se recomienda su uso en pacientes con una CrCl <15 ml/min, ni tampoco durante el embarazo y la lactancia. El apixabán sólo debe utilizarse con precaución y bajo supervisión clínica junto con inhibidores fuertes o inductores de CYP3A4 y P-gp.
Otras consideraciones
Los nuevos anticoagulantes presentan muchas ventajas potenciales sobre las cumarinas, como su rápido inicio de acción, su efecto terapéutico predecible y sus limitadas interacciones farmacológicas.
Dado que los nuevos anticoagulantes no suelen requerir la monitorización del efecto del fármaco, queda por ver si esto podría provocar un retraso en la detección de complicaciones y/o recurrencias; sin embargo, no hay indicios de ello basados en la experiencia hasta la fecha. Sin embargo, debido a la eliminación renal parcial o casi completa, debe tenerse en cuenta el control de la función renal (y hepática) cuando se utilicen NOACS.
Para los pacientes que están ajustados de forma estable a los AVK con la correspondiente eficacia de la terapia llevada a cabo, no existe ninguna razón de peso para cambiar a uno de los NOAC. Las cumarinas son muy baratas y los costes reales de los fármacos de los nuevos anticoagulantes orales son actualmente mucho más elevados. Por otro lado, se reducen los costes secundarios como la monitorización, lo que también puede permitir una mayor calidad de vida con la anticoagulación oral a largo plazo.
Sin embargo, las cumarinas seguirán siendo la principal opción de tratamiento para los pacientes con válvulas cardiacas mecánicas, al menos por el momento, pero ya están en marcha los ensayos correspondientes para los NOAC. Las cumarinas también siguen siendo una buena opción para los pacientes cuyo cumplimiento debe controlarse.
Conclusión para la práctica
- En resumen, los datos actualmente disponibles muestran que los nuevos anticoagulantes orales representan una alternativa atractiva, segura y eficaz a la anticoagulación con AVK en las indicaciones aprobadas.
Bibliografía de los autores
CARDIOVASC 2012; No. 6: 13-16
