ECHELON-1 es el primer dato positivo disponible sobre brentuximab vedotin en linfoma de Hodgkin de primera línea. Y las cosas también progresan con la LLC. Las variantes sin quimioterapia se mantienen en las recidivas.
La leucemia linfocítica crónica (LLC) suele aparecer en las últimas etapas de la vida, en las que las comorbilidades ejercen una influencia decisiva en la elección del tratamiento. Los pacientes sin deleción 17p o mutación TP53 reciben ahora una quimioinmunoterapia en primera línea, por ejemplo bendamustina combinada con rituximab (BR). Si con ello se consigue un periodo de remisión suficientemente largo, la terapia inicial suele repetirse en caso de recaída. Alternativamente, el ibrutinib y el idelalisib con rituximab se utilizan en la situación de recaída. El ensayo MURANO, cuyos resultados preliminares se presentaron en el congreso, ofrece ahora por primera vez la perspectiva de otra opción sin quimioterapia: venetoclax combinado con rituximab.
En la LLC, la apoptosis no se produce con normalidad. Las células CLL sobreexpresan la denominada proteína BCL-2, que es antiapoptótica. Por el contrario, la inhibición de BCL-2 conduce a las células tumorales a la apoptosis. El inhibidor selectivo venetoclax hace precisamente eso, dirigirse a las células cancerosas que expresan BCL-2. El principio activo oral ya ha sido aprobado en Europa y Estados Unidos, pero aún no en Suiza.
Ya se han logrado altas tasas de respuesta con monoterapia en la LLC en recaída/refractaria, incluso en poblaciones de alto riesgo con del(17p). La proporción de remisiones completas y de negatividad de la ERM (ausencia de actividad residual de la enfermedad en la sangre) pareció mejorar incluso con la adición de rituximab. Ahora los datos del estudio de fase III MURANO, publicados por primera vez, también confirman la hipótesis:
- En el criterio de valoración primario, la supervivencia sin progresión (SLP), el análisis provisional previsto mostró una clara ventaja de venetoclax y rituximab sobre bendamustina y rituximab. Los investigadores hallaron una reducción significativa del riesgo de progresión o muerte del 83% con la primera combinación en comparación con la segunda. Después de dos años, el 84,9% frente al 36,3% seguían vivos sin enfermedad progresiva.
- La ventaja se aplicó a todos los subgrupos (edad, del[17p], mutación p53, número de terapias previas, refractario frente a recaída, estado de la mutación IgVH, región geográfica).
- La revisión independiente también halló un CRI significativo de 0,19 en la SLP.
- En los criterios de valoración secundarios, la combinación de fármacos también fue superior: riesgo de muerte reducido en un 52%, tasa de respuesta global del 93,3% frente al 67,7%, de las cuales remisiones completas (incl. CRi) en el 26,8% frente al 8,2%, negatividad de MRD en sangre del 83,5% frente al 23,1%.
Se permitió que un total de 389 participantes en el estudio (ECOG PS ≤1) hubieran recibido de una a tres líneas de tratamiento previas, al menos una de las cuales tenía que haber sido quimio(inmuno)terapia. Por supuesto, también se permitió que la bendamustina precediera al estudio como parte de una combinación de primera línea, pero los pacientes tenían que haber respondido a ella durante al menos dos años. La mayoría había recibido una línea anterior y la edad media era de unos 65 años.
El principal problema del tratamiento con venetoclax, el síndrome de lisis tumoral al inicio de la terapia, se intentó mitigar mediante una dosis inicial baja con un aumento de la dosis a lo largo de varias semanas. Hubo aún un 3,1% frente a un 1,1% de acontecimientos adversos de grado ≥3 en el contexto de un síndrome de lisis tumoral, así como un síndrome de lisis tumoral clínico cada uno. Los acontecimientos que condujeron a la muerte se produjeron en el 5,2% frente al 5,9% de los pacientes.
Conclusión positiva
El efecto es impresionante y notablemente coherente en todos los subgrupos. Por tanto, cabe esperar una ampliación de la licencia en los países mencionados. La quimioinmunoterapia fue claramente vencida en la situación de recaída. Las tasas de ERM fueron sostenidas y muy por encima de lo conocido, aunque el periodo de seguimiento de unos buenos dos años es, por supuesto, aún ampliable. Mientras que el rituximab se administró en seis ciclos de 28 días, los pacientes tomaron venetoclax durante un máximo de dos años (siempre que no hubiera progresión). ¿Qué ocurre después? ¿Qué contribución hizo el rituximab al resultado positivo del estudio? ¿Y es posible que la terapia en este escenario se limite a un determinado periodo de tiempo en el futuro, como se sabe de la quimioinmunoterapia de primera línea? Los autores consideran especialmente el tiempo hasta la negatividad de la ERM y una respuesta profunda temprana como indicadores de un buen control sostenido posiblemente más allá del final de la terapia diaria con venetoclax. Hasta ahora, los datos de seguimiento después de más de dos años son prometedores.
Sin embargo, esto también nos lleva directamente a una posible crítica del estudio. ¿Fue el beneficio de la SLP también tan significativo porque el brazo de venetoclax/rituximab, a diferencia del brazo comparador, incluía una fase de mantenimiento con venetoclax? Sin embargo, el hecho de que las curvas siguieran separadas después de dos años habla más bien en contra de esta hipótesis.
Cabe señalar que las tasas de remisión de la revisión independiente difirieron significativamente de las de los investigadores. Aunque en este caso las tasas de respuesta global fueron comparables, del 92,3% frente al 72,3%, las de RC/Ri fueron significativamente inferiores, del 8,2% frente al 3,6% (lo que se debió principalmente a las diferentes interpretaciones de los TAC).
Los autores consideran que el perfil de efectos secundarios es controlable. El síndrome de lisis tumoral puede reducirse significativamente en su aparición y gravedad mediante una evaluación sistemática de los riesgos, dosis iniciales bajas con escalado de dosis y un seguimiento sistemático. La neutropenia febril y las infecciones de grado 3-4 no fueron más frecuentes en el brazo del estudio, pero sí la neutropenia grave, en un buen 58%.
Hay otros contendientes
Los resultados de MURANO estuvieron flanqueados por otro estudio llamado CLARITY, que también compitió por la atención de los varios miles de visitantes de la ASH.
Al igual que MURANO, CLARITY se encuentra en el entorno de la LLC en recaída/refractaria. En esta ocasión, se iba a investigar la combinación de venetoclax e ibrutinib. También en este caso se trataba de saber si una mayor negatividad de la ERM permitiría acortar la terapia en el futuro. Mientras que el venetoclax se encarga principalmente de la apoptosis de las células tumorales, el ibrutinib contrarresta principalmente la proliferación tumoral/ampliación de los ganglios linfáticos. El ibrutinib es un inhibidor oral de la tirosina cinasa Bruton que bloquea la vía de señalización del receptor de células B a través del sitio de conmutación de la cinasa. Así pues, los dos fármacos se dirigen a dos pilares principales de la patogénesis de la LLC y se complementan de forma óptima, al menos en teoría. La combinación es obvia – y según el análisis provisional de CLARITY, parece que realmente funciona: El 37% y el 32% de los 38 pacientes que pudieron ser examinados después de ocho meses (seis meses de terapia combinada) mostraron negatividad de la ERM en la sangre y en las células sanguíneas, respectivamente. Médula ósea. Si sólo se tuvieran en cuenta aquellos con recaída precoz tras la preterapia FCR/BR (tradicionalmente un grupo con mal pronóstico), se obtendrían valores impresionantes del 52% y el 41%. Todos los de este grupo habían respondido a la combinación (la RC aquí fue del 53%). Los pacientes tras la terapia con idelalisib mostraron valores comparables. Ahora los pacientes seguirán recibiendo los agentes durante el tiempo necesario para lograr la negatividad de la ERM.
Se produjo un evento de síndrome de lisis tumoral, que requirió una pausa en la dosificación. En general, los autores calificaron de bueno el perfil de seguridad. No se encontró ninguna suma evidente de toxicidad. Todo apunta a una potente sinergia de los dos fármacos. Se modificó en consecuencia un ensayo de fase III para probar el dúo en el contexto de primera línea. A continuación, los resultados.
Los participantes habían presentado una recaída en un plazo de tres años tras las dos quimioinmunoterapias estándar FCR o BR o tenían una deleción 17p con al menos una terapia previa correspondiente (pero no venetoclax ni ibrutinib). Inicialmente, recibieron monoterapia con ibrutinib, seguida de venetoclax en dosis lentamente crecientes.
El brentuximab vedotin convence
ECHELON-1 está sacudiendo el tratamiento de primera línea en el linfoma de Hodgkin avanzado. Por primera vez, se demuestra que una combinación sin bleomicina, pero con brentuximab vedotin, es superior al ABVD estándar utilizado hasta ahora. Esto es importante porque la toxicidad de la bleomicina en el tratamiento del linfoma de Hodgkin puede ser grave.
Por ello, los estudios intentaron utilizar la TEP provisional para determinar qué pacientes con enfermedad avanzada se beneficiaban tras sólo dos ciclos de ABVD (TEP negativa), con la consiguiente interrupción de la bleomicina. Se probaron otros conceptos guiados por PET con reducción del ciclo terapéutico (palabra clave escBEACOPP), con intensificación de la terapia o con terapia temprana con altas dosis de salva.
También se depositaron muchas esperanzas en el brentuximab vedotin. Se trata de un conjugado anticuerpo-fármaco (ADC). Tiene la propiedad de unirse a la molécula diana, internalizarse en la célula y liberar allí la toxina acoplada (el anticuerpo funciona como vehículo y mata así a las células individuales del linfoma de forma más específica que la quimioterapia aplicada sistémicamente). Está aprobado en Suiza para la situación de recaída/refractaria.
El esperanzador fármaco parece estar ahora a la altura de las expectativas también en el ámbito de la primera línea: en el ensayo de fase III ECHELON-1, mostró una reducción significativa del riesgo de más del 20% (HR 0,770 y 0,725) de muerte, progresión o “respuesta inadecuada con la terapia posterior” (evaluada objetivamente mediante la puntuación PET tras el final de la terapia de primera línea) en el criterio de valoración principal tanto en la revisión independiente como en el análisis de los investigadores del ensayo. El brentuximab vedotin se administró en combinación con AVD (doxorrubicina, vinblastina y dacarbazina), el brazo comparador convencional contenía bleomicina más AVD (ABVD). El estudio incluyó a 1334 pacientes de 36 años con linfoma en estadio III (36%) y IV (64%). Los que ya tenían una TEP positiva (puntuación Deauville 5) tras el ciclo 2 pudieron cambiar a una terapia alternativa.
Según la revisión independiente, el 82,1% frente al 77,2% estaban vivos sin progresión ni terapia alternativa después de dos años. Entre otros, se beneficiaron especialmente de la nueva combinación los pacientes con una puntuación pronóstica internacional de 4-7 (26% en total) y los pacientes en estadio IV. El riesgo de muerte no se redujo (aún) significativamente en el análisis intermedio, pero las tasas de supervivencia tendieron a ser más altas. Todos los demás criterios de valoración secundarios, incluida la tasa de remisión completa, la negatividad de la PET tras el ciclo 2 y otros, también mostraron una tendencia a favor de la nueva combinación. En general, menos pacientes en el brazo del ensayo tuvieron que someterse a más terapia que en el brazo de comparación (aproximadamente un tercio menos de quimioterapias/quimioterapias de dosis alta con trasplante cada una).
Dado que la neutropenia febril fue más frecuente en el brazo del estudio, se recomendó la profilaxis primaria con G-CSF hacia el final del estudio en el momento de la inclusión. Siete de las nueve muertes en el brazo del estudio se asociaron a neutropenia, todas ellas en pacientes que no habían recibido profilaxis. Por ello, según los autores del estudio, es recomendable. Las toxicidades pulmonares son los efectos adversos más graves asociados al tratamiento con bleomicina. Once de las 13 muertes en el brazo comparador se debieron a esta causa o estuvieron asociadas a ella. La toxicidad pulmonar en el brazo de prueba fue menor, como era de esperar.
Relevancia de los resultados
En general, no se produjeron nuevas toxicidades desconocidas, por lo que los autores consideran que la combinación con ADC es claramente superior para su uso en primera línea. Debe prestarse atención a las neuropatías periféricas, que deben tratarse adecuadamente, por ejemplo con ajustes de la dosis.
Sin embargo, la relevancia de los resultados del estudio también fue cuestionada críticamente en el congreso. Después de todo, un buen 80% de los pacientes mostrarían una PET negativa tras dos ciclos de ABVD y, por tanto, podrían prescindir de todos modos de la bleomicina, peligrosa para los pulmones, en los cuatro ciclos restantes. Esto se corresponde con los datos de RATHL [1].
También era cuestionable si el brentuximab podía seguir utilizándose en el contexto original si ya se estaba utilizando en el contexto de primera línea. El precio también influirá al final, ya que el brentuximab es inicialmente más caro que el ABVD (sin contar las medidas de apoyo). Actualmente, los análisis económicos farmacéuticos siguen pendientes. Así que algunas preguntas siguen sin respuesta por el momento. Una cosa es cierta, ECHELON-1 ha abierto una puerta: se ha abierto así (de nuevo) el debate en el campo de la terapia de primera línea.
El estudio se publicó en el New England Journal of Medicine [2] al mismo tiempo que la presentación del congreso.
Fuente: 59ª Reunión de la ASH, 9-12 de diciembre de 2017, Atlanta
Literatura:
- Johnson P, et al: Tratamiento adaptado guiado por PET-TAC provisional en el linfoma de Hodgkin avanzado. N Engl J Med 2016; 374: 2419-2429.
- Connors JM, et al: Brentuximab vedotin con quimioterapia para el linfoma de Hodgkin en estadio III o IV. N Engl J Med 2017 Dic 10. DOI: 10.1056/NEJMoa1708984. [Epub ahead of print].
InFo ONcOLOGíA & HEMATOLOGíA 2018; 6(1): 29-31
