La nueva triple terapia mejora la supervivencia sin progresión

Tanto los inhibidores de la proteína cinasa como el ipilimumab/nivolumab combinados tienen mejor eficacia que las respectivas monoterapias en pacientes con melanoma no resecable. Esto se sabe desde hace tiempo. Un nuevo enfoque interesante es la terapia triple de inhibición de BRAF/MEK y un inhibidor de puntos de control, como muestran los datos recientemente publicados del ensayo IMspire150.

La adición del inhibidor de PDL1 atezolizumab a la terapia combinada de vemurafenib/cobimetinib en la fase inicial del tratamiento produjo mejores resultados en pacientes con melanoma avanzado con mutación BRAF V600E/K de diagnóstico reciente en una comparación con placebo. La Prof. Dra. med. Lucie Heinzerling, del Hospital Universitario de Erlangen (D), habló sobre éste y otros hallazgos actuales en este campo durante la sesión de dermato-oncología del curso de actualización de 3 países “Inmuno-oncológicos y terapias dirigidas” en Hofheim (D) [1].

Estudio IMspire150: resultados prometedores

IMspire150 [2] es un estudio internacional de 514 pacientes con melanoma aleatorizados en una proporción 1:1 al brazo de tratamiento de triple terapia o a la condición de control BRAF/MEK. Los sujetos recibieron vemurafenib 960 mg dos veces al día y cobitimetinib 60 mg al día los días 1 a 21 dentro de un ciclo de tratamiento de cuatro semanas. En la condición de estudio, se administraron 840 mg de atezolizumab los días 1 y 15; en el brazo de control, los participantes en el estudio recibieron placebo en su lugar. Todos los sujetos tenían melanoma no resecable con mutación BRAF V600, el 94% de los pacientes tenían metástasis. La edad media de los participantes en el estudio era de 54 años.

La triple combinación fue superior en términos de supervivencia libre de progresión (SLP) y dio lugar a respuestas más duraderas, tal y como demostraron los primeros resultados del ensayo de fase III, que se presentaron en la reunión de ^{la ASCO*} 2020 [3] y se publicaron en la revista The Lancet [2]. La condición de atezolizumab logró una SLP significativamente mayor de 15,1 meses de media, frente a los 10,6 meses de la condición de placebo. A los 12 meses, la SLP fue del 54% frente al 45% en la condición de control, y a los 18 meses, del 43,5% frente al 31,6%. En resumen, según este análisis provisional, el brazo de tratamiento con atezolizumab demostró ser superior al de control.

* ASCO=Asociación Americana para la Investigación del Cáncer

Combinación de las ventajas de la inhibición de BRAF/MEK y los inhibidores de los puntos de control

La inhibición de BRAF/MEK ( resumen 1) conlleva una alta tasa de respuesta a corto plazo y los inhibidores de los puntos de control (resumen 2) tienen una respuesta ligeramente inferior pero son más duraderos. Combinando estas clases de fármacos se pueden compensar las respectivas limitaciones, lo que se traduce en tasas de respuesta más elevadas y duraderas. En el ensayo CheckMate 067 [4], la tasa de supervivencia global a 5 años de los pacientes con melanoma metastásico fue del 52% con la combinación de nivolumab más ipilimumab, del 44% con la terapia de nivolumab solo y del 26% con la monoterapia de ipilimumab. En la cohorte de nivolumab/ipilimumab, el 36% de los pacientes estaban libres de progresión después de 5 años. Se trata de datos impresionantes a largo plazo, que demuestran que la aprobación en el mercado de los inhibidores de puntos de control ha mejorado de forma sostenible las opciones de tratamiento del melanoma. En Suiza, los siguientes inhibidores de los puntos de control están aprobados para el tratamiento del melanoma [5,6]: Ipiliumumab ^(Yervoy®), que pertenece a CTLA-4, y los inhibidores de PD1 nivolumab ^(Opdivo®) y pembrolizumab ^(Keytruda®). En terapias dirigidas, a finales de 2019 se aprobó en Suiza una nueva terapia combinada de inhibidores BRAF/MEK para pacientes adultos con melanoma no resecable o metastásico con una mutación BRAFV600: encorafenib ^(BRAFTOVI®)/binimetinib ^(MEKTOVI®) [5,6]. La aprobación se basa en el estudio Columbus, en el que se alcanzaron el criterio de valoración primario de supervivencia libre de progresión, así como varios criterios de valoración secundarios [7]. Se trató de un ensayo de fase III abierto y controlado de forma activa en 577 pacientes con melanoma maligno localmente avanzado, irresecable o metastásico con mutación BRAFV600 (subtipo V600 E o K) [7]. Con una mediana de SLP bajo la terapia combinada dirigida de 14,9 meses, el encorafenib más binimetinib fue significativamente superior a la monoterapia con vemurafenib (7,3 meses) o encorafenib (9,6 meses). Además del encorafenib/binimetinib, también existen el dabrafenib/trametinib y el vemurafenib/cobimetinib como terapias combinadas de inhibición de BRAF/MEK [1].

También hay nuevas pruebas sobre el papel del microbioma como marcador de la eficacia del tratamiento. El análisis del microbioma de muestras de heces y orales de pacientes con melanoma antes de la terapia anti-PD1 indica que una mayor diversidad de la flora intestinal se asocia a una mejor respuesta [11]. Actualmente se están llevando a cabo nuevas investigaciones, dijo. Además de predecir la respuesta al tratamiento, la gestión de los efectos adversos sigue siendo actualmente un reto importante. Los inhibidores de los puntos de control inducen efectos secundarios en todos los sistemas orgánicos [8], que se registran en el Serio-Registro (www.serio-registry.org). Los informes proceden de 21 centros de 5 países, incluidos CH y D [9]. La inhibición de BRAF/MEK también está asociada a riesgos de efectos secundarios; los efectos adversos más comunes incluyen náuseas, diarrea y vómitos. Sin embargo, se observó que las reacciones cutáneas inducidas por los inhibidores de BRAF eran menores en la terapia combinada encorafenib/binimetinib que en monoterapia [10].

Fuente: FOMF 3-Country Refresher

Literatura:

Heinzerling L: Sesión de dermato-oncología, actualización de 3 países “Inmunoncología y terapias dirigidas”, Foro de Formación Médica Continuada. Prof. Dr. med. Lucie Heinzerling, Hofheim (D), 19.06.2020.
Gutzmer R, et al: Atezolizumab, vemurafenib y cobimetinib como tratamiento de primera línea para el melanoma avanzado no resecable con mutación BRAF V600 positiva (IMspire150): Análisis primario del ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de fase 3. Lancet 2020; 395(10240): 1835-1844.
McArthur GA, Stroyakovskiy D, Gogas H, et al: Evaluación de atezolizumab, cobimetinib y vemurafenib en pacientes no tratados previamente con melanoma avanzado con mutación BRAF V600 positiva: Resultados primarios del ensayo de fase 3 IMspire150. Reunión anual virtual de la AACR 2020. Resumen CT012. Presentado el 27 de abril de 2020.
Larkin JMG, et al: 5-year survival outcomes of the CheckMate 067 phase III trial of nivolumab plus i-pilimumab (NIVO1IPI) combination therapy in advanced melanoma, Annals of Oncology 2019; 30: Supplement 5, www.annalsofoncology.org
Swissmedic, www.swissmedic.ch
Compendio suizo de medicamentos, https://compendium.ch
Dummer R, et al: Encorafenib más binimetinib frente a vemurafenib o encorafenib en pacientes con melanoma mutante para BRAF (COLUMBUS): un ensayo multicéntrico, abierto y aleatorizado de fase 3. Lancet Oncol 2018; 19(5): 603-615.
Direnzo D, et al. Los inhibidores del punto de control inmunitario liberados para combatir el cáncer. El reumatólogo, 17 de mayo de 2017, www.the-rheumatologist.org
Hofmann L, et al: Efectos secundarios cutáneos, gastrointestinales, hepáticos, endocrinos y renales de la terapia anti-PD-1. Eur J Cancer 2016; 60: 190-209.
Liszkay G, et al: Actualización sobre la supervivencia global en COLUMBUS: Un ensayo aleatorizado de fase III de en-corafenib (ENCO) más binimetinib (BINI) frente a vemurafenib (VEM) o ENCO en pacientes con melanoma mutante BRAF V600. J Clin Oncol 2019; 37 (suppl): Abstr 9512 y presentación de póster.
Gopalakrishnan V, et al: El microbioma intestinal modula la respuesta a la inmunoterapia anti-PD-1 en pacientes con melanoma. Science 2018; 359(6371): 97-103.