Leucemias agudas en niños y adolescentes

Las leucemias infantiles se tratan de forma adaptada al riesgo y son curables en la mayoría de los casos. En la leucemia linfoblástica aguda, uno de los factores pronósticos más importantes -además de los marcadores pronósticos clásicos como el subtipo leucémico y los cambios citogenéticos en los blastos leucémicos- es la determinación de la enfermedad residual mínima tras la inducción de la terapia. Los avances actuales persiguen un tratamiento más eficaz de los subtipos de leucemia previamente resistentes, así como una reducción de la toxicidad de la terapia.

Las leucemias son los cánceres infantiles y adolescentes más frecuentes en los países industrializados y representan alrededor del 35% de todas las neoplasias. En Suiza diagnosticamos entre 55 y 65 nuevos casos cada año. La incidencia actual en niños menores de 15 años es de unos 4,9 casos/100.000 habitantes. Las dos formas más importantes de leucemia infantil son la leucemia linfoblástica aguda (LLA) (aprox. 82%) y la leucemia mieloide aguda (LMA) (aprox. 15%). Sólo en raras ocasiones se producen síndromes mielodisplásicos y leucemias mieloides crónicas en niños.

Leucemia linfática aguda

La LLA infantil más común es la LLA de precursores B, que se desarrolla a partir de células inmaduras de la serie B del sistema linfático. La totalidad de la linfopoyesis T se produce con menor frecuencia. Una forma especial es la leucemia de células B maduras, que se basa en una transformación maligna de las células B maduras y se entiende como una manifestación leucémica del linfoma de Burkitt. La causa del desarrollo de la leucemia aún no está clara y sigue siendo objeto de numerosos estudios epidemiológicos. Factores conocidos pero poco frecuentes son las radiaciones ionizantes y los síndromes congénitos. Sin embargo, esto explica menos del 10% de todas las enfermedades. Se calcula que alrededor del 1% de los niños nacidos con síndrome de Down desarrollan leucemia (LLA o LMA) en los primeros cinco años. Su riesgo es unas 20 veces mayor en comparación con los niños sanos. Sin embargo, la mieloproliferación transitoria se produce incluso con mayor frecuencia (en un 3-10%) en estos niños en el periodo neonatal, que en ocasiones puede convertirse posteriormente en leucemia. Otras alteraciones congénitas más raras con un mayor riesgo de leucemia son la ataxia teleangiectásica, el síndrome de Fanconi y otros síndromes asociados a una inmunodeficiencia o a una mayor fragilidad cromosómica.

Diversas observaciones han dado lugar a diferentes hipótesis sobre un desarrollo de la leucemia asociado a la infección: por ejemplo, el hecho de que la LLA se presente con mayor frecuencia entre el segundo y el quinto año de vida, que se observe una acumulación de la enfermedad en los países industrializados o que en el pasado se hayan producido repetidamente agrupaciones sobre todo en regiones de nuevas aglomeraciones. [1,2].

Síntomas de la LLA

En primer plano se encuentran los síntomas debidos a la supresión de la formación normal de células sanguíneas en la médula ósea, como la palidez y la fatiga debidas a la anemia o las tendencias hemorrágicas debidas a la trombocitopenia. Las infiltraciones provocan con frecuencia dolores óseos difusos y artropatías alternas, que en ocasiones se manifiestan en niños pequeños como reticencia a moverse o incluso rechazo a caminar. Además, puede producirse inflamación de los ganglios linfáticos y organomegalia.

Diagnóstico de la LLA

En la sangre, es frecuente encontrar alteraciones en al menos dos series de células sanguíneas, con mayor frecuencia trombocitopenia con anemia simultánea. El recuento de leucocitos puede ser normal, estar disminuido o aumentado. La morfología del hemograma puede aportar pistas diagnósticas importantes; el diagnóstico definitivo se realiza mediante un aspirado de médula ósea. Además de examinar la morfología, se determina el inmunofenotipo de los blastos leucémicos mediante citometría de flujo (FACS) y se realiza un análisis cromosómico. El inmunofenotipado permite determinar el estadio de desarrollo del clon celular correspondiente.

El subtipo de leucemia más frecuente en niños, la denominada “LLA común”, se caracteriza por la expresión de los marcadores de células B CD10 y CD 19. En casi la mitad de los casos de LLA puede detectarse una expresión de antígenos mieloides, que no suele tener importancia pronóstica.

Hoy en día, los diagnósticos citogenéticos y genéticos moleculares desempeñan un papel importante. Es importante reconocer los subgrupos más importantes, ya que tienen implicaciones terapéuticas. Por un lado, se buscan alteraciones cromosómicas numéricas como la hiper o hipodiploidía, así como alteraciones estructurales como translocaciones, por ejemplo t(12;21) (fusión de los genes ETV6/RUNX1) o t(9;22) (fusión de BCR/ABL1), reordenamientos MLL (MLL 11q23) y otras alteraciones. Clásicamente, estos cambios se detectan mediante citogenética convencional (banda G) y/o hibridación fluorescente in situ (FISH) en las células leucémicas. Las alteraciones cromosómicas más comunes en la LLA se muestran en la Tabla 1 .

La respuesta a la terapia es un parámetro pronóstico muy importante. En los últimos años, la medición de la enfermedad mínima residual (EMR) de la médula ósea se ha establecido como parte de los diagnósticos de seguimiento para evaluar la respuesta a la terapia. Esencialmente, se utilizan dos métodos que se complementan en la práctica clínica diaria. El método más sensible es el seguimiento de los reordenamientos de los receptores de inmunoglobulinas y células T. Inicialmente, se buscan reordenamientos clonales específicos de la leucemia, que se siguen mediante PCR cuantitativa en puntos temporales específicos de la terapia. El límite de detección así alcanzado es de aproximadamente una célula de leucemia por cada 100.000 células normales de médula ósea. Una técnica para la medición de la MRD que es aproximadamente un nivel logarítmico menos sensible se basa en el seguimiento del inmunofenotipo asociado a la leucemia mediante FACS. Puede alcanzarse una sensibilidad del 0,001% [3].

Terapia y pronóstico de la LLA

La continua adaptación del tratamiento de la LLA en los últimos 40 años ha dado lugar a un aumento espectacular de la probabilidad de supervivencia. El Grupo de Estudio ALL-BFM, una asociación de centros de oncología pediátrica alemanes, austriacos y suizos, ha contribuido significativamente a esta mejora en numerosos estudios terapéuticos aleatorizados a gran escala desde 1976.

La terapia de inducción tiene como objetivo lograr la remisión y el restablecimiento de la hematopoyesis normal en las primeras cuatro a seis semanas de tratamiento. Esto es posible con las modalidades actuales en aproximadamente el 98% de todos los pacientes con los tres fármacos cortisona, vincristina y asparaginasa; en algunos grupos de estudio, los pacientes también reciben una antraciclina [4–6]. En los protocolos ALL-BFM que utilizamos, la inducción de la remisión se inicia con siete días de monoterapia con prednisona y la administración intratecal de metotrexato. De este modo, en la mayoría de los casos pueden evitarse las complicaciones debidas a la descomposición celular y ya puede investigarse una primera evaluación de la sensibilidad de las células leucémicas a estos fármacos (respuesta a la prednisona). La consolidación (dosis altas de metotrexato), que tiene un efecto especialmente fuerte sobre el SNC, va seguida de una terapia de reinducción; se ha demostrado que el uso repetido de la terapia de inducción tras un periodo de consolidación puede reducir significativamente el riesgo de recidiva [5,7]. Componentes igualmente indispensables del éxito del tratamiento de la leucemia son la terapia extracompartimental (tratamiento preventivo del SNC) y la terapia prolongada de mantenimiento continuo, que permite la remisión al suprimir los clones de leucemia resistentes. Hoy en día, la prevención de las recidivas en el SNC se realiza sobre todo con fármacos, por un lado mediante inyecciones intratecales de metotrexato, por otro mediante citostáticos de acción sistémica que se infiltran en el cerebro (por ejemplo, altas dosis de metotrexato). Esto ha permitido limitar la radioterapia precoz del SNC a situaciones de riesgo muy especiales; aunque esto conlleva una reducción drástica de las recidivas en el SNC, se asocia a efectos tardíos nada desdeñables [4,5,8].

En la actualidad son especialmente relevantes las estrategias terapéuticas adaptadas al riesgo, que se derivan de diversos parámetros biológicos como la citogenética y la respuesta terapéutica inicial (Tab. 1). Por un lado, se trata de mejorar el pronóstico de las leucemias de alto riesgo mediante una mayor intensificación de la terapia o el uso selectivo de nuevas sustancias; por otro, se trata de evitar una toxicidad innecesaria con un pronóstico favorable. El recuento celular, la edad, el sexo, la citogenética y la respuesta inicial de los linfoblastos en sangre periférica a la administración de prednisona en los primeros ocho días son factores que influyen en el pronóstico [9]. La respuesta posterior en el contexto de la inducción de la terapia también es un parámetro de importancia pronóstica.

Terapia estudio AIEOP-BFM ALL 2009

La mayoría de los centros de Suiza tratan a niños con LLA en el estudio terapéutico multicéntrico AIEOP-BFM ALL 2009. Además de los “antiguos” países de la BFM, Suiza, Alemania y Austria, otros cuatro países (Italia, Israel, Australia y República Checa) han acordado un protocolo de tratamiento común (Fig. 1) . El objetivo del estudio es incluir conjuntamente a unos 4000 niños y adolescentes con LLA y probar aleatoriamente varias cuestiones relevantes para la terapia. La asignación a los tres grupos de riesgo SR (riesgo estándar), MR (riesgo medio) y HR (riesgo alto) se basa, por un lado, en criterios biológicos como la hipodiploidía o el reordenamiento MLL y, por otro, en la evaluación de la respuesta al tratamiento mediante las distintas técnicas de MRD. En la estratificación del riesgo se incluyen los siguientes factores: la respuesta de la leucemia a la fase previa de esteroides de 7 días, la disminución de células leucémicas en la médula ósea medida por FACS el día 15 de la terapia y la enfermedad residual mínima los días 33 y 78 tras el inicio de la terapia, medida por la disminución de los reordenamientos inmunitarios y de receptores de células T específicos de leucemia con PCR cuantitativa. [10].

En los niños con una respuesta muy buena a los primeros 15 días de terapia, medida por FACS-MRD, se probará una reducción de las dosis de antraciclina durante la fase de inducción a dos dosis en lugar de cuatro (R1). Para el mayor grupo de pacientes MR, se probará aleatoriamente el beneficio -con respecto al riesgo de recidiva- de nueve dosis adicionales de una asparaginasa pegilada de acción prolongada durante 20 semanas al final de la fase de quimioterapia intensiva (R2). La tercera aleatorización se refiere a los pacientes con insuficiencia renal que, a pesar de los intensos esfuerzos realizados en las últimas décadas, sólo consiguen una tasa libre de recidivas de alrededor del 50%. En este grupo de pacientes, la terapia debe intensificarse ya en la fase de inducción con cuatro administraciones adicionales de asparaginasa (RHR).

Tratamiento de la recidiva

Los resultados de la terapia primaria, así como los protocolos de recaída de las leucemias, han mejorado con el tiempo. Con las terapias actuales adaptadas al riesgo, se alcanzan tasas de supervivencia a largo plazo de aproximadamente el 85% (Fig. 2) [7]. Esto también condujo a un ajuste continuo de la indicación de terapias de dosis altas con reinfusión de células madre. En el marco de un protocolo internacional de trasplante de células madre (ALL-SCT-BFM 2003), se ha intentado establecer definiciones claras para la indicación del trasplante alogénico de células madre, tanto en el contexto de la terapia primaria como en caso de recaídas. Actualmente, existe una indicación de trasplante de médula ósea como parte de la terapia primaria para determinados subgrupos citogenéticos de pronóstico desfavorable, como t(9;22), o por respuesta insuficiente a la terapia en la terapia de inducción [11].

La experiencia del grupo BFM ha demostrado que el éxito del tratamiento de las recaídas depende del momento de la recaída, del patrón de la leucemia y del subtipo de leucemia [12]. La respuesta terapéutica tras la inducción de la terapia renovada y, por tanto, la dinámica de la disminución de la enfermedad mínima residual también tienen aquí una especial importancia pronóstica; en consecuencia, los elementos terapéuticos adicionales, como un trasplante de médula ósea, se alinean en consecuencia [13]. Existe una esperanza justificada de que la terapia dirigida con anticuerpos o inhibidores de la cinasa más específicos sea posible en el futuro para varios subtipos de LLA. Un ejemplo es el anticuerpo CD19 (blinatumomab), que ha sido capaz de inducir tasas de remisión alentadoras en la LLA recidivante en ensayos de fase I y II [14]. Otros posibles enfoques terapéuticos de las terapias dirigidas implican interacciones con las vías de señalización dentro de las células leucémicas. Esto incluye, por ejemplo, la supresión de la expresión del gen CRLF2 o la activación anormal del gen JAK.

Leucemia mieloide aguda

En la LMA está afectada una célula madre o progenitora mieloide, responsable de la formación de granulocitos, monocitos, plaquetas o eritrocitos. A diferencia de la LLA, la subtipificación inmunológica es menos importante en la LMA. También en la LMA, además del subtipo morfológico (M0-M7 según la clasificación FAB), los factores genéticos, así como la respuesta a la terapia y el seguimiento de la enfermedad residual, son parámetros importantes en la evaluación pronóstica [15]. Translocaciones como t(8;21) especialmente en la LMA, FAB M1/M2, t(15;17) típica de la LMA, FAB M3, inversión(16) en la LMA y FAB M4 Eo son factores favorables, mientras que ciertos subtipos con reordenamiento MLL (11q23) o mutación del gen FLT3 son de pronóstico desfavorable (Tabla 2) [16].

Tampoco en la LMA parece existir una terapia única para todos los subgrupos. Mientras que en la leucemia promielocítica aguda (LMA, FAB M3) la introducción del ácido retinoico redujo significativamente la tasa de complicaciones y mejoró la tasa de curación, otros subtipos son casi imposibles de controlar sin un trasplante de médula ósea. La hiperleucocitosis en la LMA, así como en el subtipo FAB M3, es una situación de emergencia y requiere una intervención rápida, ya que el riesgo de hemorragia aumenta significativamente.

Los fármacos cruciales para la inducción de la remisión en la LMA son la citarabina y las antraciclinas [17,18]. También se suele añadir etopósido. El beneficio adicional de la quimioterapia postinducción, de nuevo con altas dosis de citarabina, se ha demostrado en varias ocasiones. En los últimos años, la 2-CDA (2-cloro-2-deoxiadenosina) también se ha utilizado con éxito en leucemias de alto riesgo, especialmente en combinación con citarabina. Esta combinación conduce a una inhibición máxima de la síntesis de ADN. A diferencia de la LLA,  el uso de la terapia de mantenimiento sigue siendo controvertido en la LMA [19]. El enfoque de la terapia dirigida al SNC también es incoherente. Va desde la monoterapia intratecal con citarabina o metotrexato hasta la terapia triple con citarabina, metotrexato e hidrocortisona, con o sin radioterapia adicional. En general, sin embargo, la radioterapia se ha reducido significativamente o incluso se ha omitido por completo en la LMA en los últimos años.

La tasa de curación de la LMA depende en gran medida de los parámetros mencionados, pero hoy en día alcanza hasta el 70%. El trasplante alogénico de células madre se sigue recomendando generosamente en determinados grupos de estudio si se dispone de un donante hermano compatible. Otros prefieren una indicación adaptada al riesgo para el trasplante de células madre (TCM). En general, sin embargo, hay una mayor reticencia a recomendar la TCS. En cualquier caso, el TCS está indicado en caso de remisión incompleta o recidiva. Las esperanzas están puestas en el uso selectivo de inhibidores de la cinasa para las mutaciones detectadas, como las mutaciones FLT3 o KIT.

Efectos tardíos de los tratamientos contra la leucemia

Con el aumento de las tasas de supervivencia tras una leucemia, la atención a los efectos tardíos aumenta de forma natural. Por ejemplo, debe tenerse en cuenta la cardiotoxicidad a largo plazo tras la terapia para la LMA. La osteonecrosis y otros eventos vasculares, frecuentes en la LLA, también pueden causar morbilidades a largo plazo. Tras el TCE, los efectos tardíos son más frecuentes y más relevantes. El riesgo de neoplasias malignas secundarias depende de nuevo de los fármacos citostáticos utilizados, y también existe un mayor riesgo tras la radioterapia.

Literatura:

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3. Campano D: Seguimiento de la enfermedad residual mínima en la leucemia linfoblástica aguda infantil. Curr Opin Hematol 2012; 19: 313-318.
4. Pui CH, Evans WE: Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda infantil. N Engl J Med 2006; 354: 166-178.
5. Möricke A, et al.: La terapia ajustada al riesgo de la leucemia linfoblástica aguda puede disminuir la carga del tratamiento y mejorar la supervivencia: resultados del tratamiento de 2169 pacientes pediátricos y adolescentes no seleccionados inscritos en el ensayo ALL-BFM 95. Blood 2008; 111(9): 4477-4489.
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7. Möricke A, et al: Resultados a largo plazo de cinco ensayos consecutivos en leucemia linfoblástica aguda infantil realizados por el grupo de estudio ALL-BFM de 1981 a 2000. Leukemia 2010; 24(2): 265-284.
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9. Schrappe M, et al: Mejora de los resultados en la leucemia linfoblástica aguda infantil a pesar del uso reducido de antraciclinas y radioterapia craneal: resultados del ensayo ALL-BFM 90. Grupo de estudio ALL-BFM germano-austriaco-suizo. Sangre 2000; 95(11): 3310-3322.
10. Protocolo de tratamiento colaborativo internacional para niños y adolescentes con leucemia linfoblástica aguda. http://clinicaltrials.gov/show/NCT01117441.
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12. Tallen G, et al: Resultados a largo plazo en niños con leucemia linfoblástica aguda en recaída tras la estratificación del punto temporal y del lugar de recaída y la quimioterapia multifarmacológica intensificada de corta duración: resultados del ensayo ALL-REZ BFM 90. J ClinOncol 2010; 28: 2339-2347.
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InFo ONCOLOGÍA Y HEMATOLOGÍA 2015; 14(5): 8-12