Los numerosos beneficios para la salud de una ingesta adecuada de ácido fólico

Para poder evaluar el uso sensato del ácido fólico como suplemento o su enriquecimiento en los alimentos, es necesario conocer la importancia biológica, el suministro a la población y los beneficios para la salud, es decir, preventivos, de esta vitamina. Estos aspectos se examinarán en el siguiente artículo.

Según la definición actual, el ácido fólico es la forma sintética de la vitamina conocida como folato. El nombre deriva del lat. “folium” (=hoja), ya que se aisló por primera vez de las espinacas. Los compuestos de folato de origen natural (= folatos) se encuentran en alimentos de origen animal y vegetal. Las verduras de hoja, en particular, tienen un alto contenido. Buenas fuentes de folato son las espinacas, las ensaladas, el brécol, la col blanca, las judías, los tomates, las naranjas, el hígado y los cereales [1].

El ácido fólico producido sintéticamente que se utiliza en complementos alimenticios y medicamentos sólo contiene un residuo de ácido glutámico (PGA). De todos los compuestos folatoactivos, es la forma más estable y con el estado de oxidación más elevado [1]. Se absorbe casi por completo como sustancia pura con el estómago vacío.

Los folatos en solución son sensibles a la luz, el oxígeno y el calor y se descomponen en varios productos de degradación. Por lo tanto, cabe esperar considerables pérdidas por almacenamiento y preparación [2]. El ácido fólico, por su parte, es la forma estable que se ve poco afectada por las influencias externas. Debido a la diferente composición y absorción de los folatos naturales y del ácido fólico sintético, se introdujo el término equivalente de folato para el cálculo práctico de la ingesta: 1 equivalente de folato (EF) = 1 µg de folato alimentario = 0,5 µg de ácido fólico sintético = 0,6 µg de ácido fólico añadido a los alimentos (fortificación).

En el organismo humano, el tetrahidrofolato (THF), el compuesto folato activo, se presenta como 5-metil-THF, 5,10-metileno-THF, 5,10-metil-THF y 5-formil-THF. En el suero/plasma, el 5-metil-THF-monoglutamato está presente principalmente, y el poliglutamil-THF está presente intracelularmente [3]. Esto demuestra que los folatos alimentarios están sujetos a diversos procesos y regulaciones de transporte y metabólicos bastante complejos en el organismo  y, por lo tanto, sus efectos aún no se han aclarado en todos sus detalles [4].

Función biológica

Los folatos permiten la transferencia de grupos _CH3(C1) o metilo en diversas reacciones metabólicas y desempeñan así un papel clave en la división y la renovación celular [3]. La carencia de folato se manifiesta sobre todo en los sistemas celulares con una alta tasa de división, es decir, las células sanguíneas y las células de las mucosas. Por ello, los primeros signos de carencia son la anemia con alteraciones de las células sanguíneas y la inflamación de las mucosas (glositis).

Necesidades, oferta y recomendaciones

La cantidad mínima de folato necesaria para la maduración de los precursores de las células sanguíneas y, por tanto, para la prevención de la anemia es de 50(-100) µg/día. En la Ordenanza Suiza sobre Nutrición, el valor legal para las necesidades diarias de ácido fólico/folacina se da en 200 µg, lo que corresponde a unos 400 µg de FÄ según los valores de referencia D-A-CH del año 2000. En aquel momento, se determinó este valor porque con esta dosis diaria se podía estabilizar el valor de homocisteína (en aquel momento un factor importante de riesgo cardiovascular) en el rango superior normal (10-12 µmol/L). Hoy en día, sin embargo, se concede menos importancia a la homocisteína, de modo que la nueva recomendación de D-A-CH a partir de agosto de 2013 para los adultos es de 300 µg FÄ [1]. Las recomendaciones relacionadas con la edad que se aplican en la actualidad se muestran en la Tabla 1.

Las nuevas recomendaciones se basan en datos bibliográficos de los últimos años y especialmente en estudios realizados en Alemania y Austria sobre el aporte de folato de la población y su estado de folato, es decir, las determinaciones de ácido fólico en suero/plasma y en eritrocitos [1]. En Suiza, aún no conocemos ninguna encuesta general de este tipo sobre la ingesta de folato en la dieta y el estado del folato, excepto en algunos grupos pequeños. El consumo de folato en nuestro país se calcula a partir del consumo total de diversos alimentos y su contenido en folato y se da como 284 y 295 µg/d por persona en el quinto (2001/02) y sexto (2007/08) Informe Suizo sobre Nutrición [6, 7]. A menudo se hace hincapié en un aporte insuficiente de folato [2, 5].

También se ha calculado que es difícil cubrir las necesidades diarias de folato con una dieta sana, especialmente cuando las necesidades aumentan, como durante el embarazo o la lactancia [1]. Diversos factores pueden aumentar la necesidad de FS, como el tabaquismo, el consumo crónico de alcohol y medicamentos como los antagonistas del FS y los antiepilépticos (por ejemplo, la fenitoína) [5]. La tabla 2 muestra qué cantidad de alimentos individuales debe tomarse para cumplir el requisito de 300 µg de FS [5].

Las encuestas realizadas en Alemania y Austria mostraron ingestas diarias de FÄ en el rango de 190-255 µg/día, y sin embargo se midieron niveles de folato sérico/plasmático y eritrocitario normales a muy normales en adultos, e incluso superiores en adolescentes. Basándose en estos hechos, los nuevos valores de referencia de D-A-CH para adultos se redujeron a 300 µg FÄ/d [1].

Aspectos sanitarios del ácido fólico

El folato/ácido fólico tiene numerosos efectos preventivos. Éstos resultaron principalmente de estudios epidemiológicos en los que se evaluaron ciertos criterios de valoración en comparación con el nivel de ingesta de folato. A ello contribuyeron también los estudios comparativos sobre la prevalencia de enfermedades antes y después del enriquecimiento de la harina con ácido fólico (actualmente introducido de forma obligatoria en 75 países de todo el mundo) [8]. En la UE y Suiza, las siguientes declaraciones de propiedades saludables son obligatorias para los alimentos enriquecidos con FS que cumplan los requisitos mínimos (>15% de las necesidades diarias por 100 g, 100 ml o porción), está autorizado: El folato contribuye “al crecimiento del tejido materno durante el embarazo” , “a la síntesis normal de aminoácidos”, “a la formación normal de la sangre”, “al metabolismo normal de la homocisteína”, “a la función mental normal”, “a la función normal del sistema inmunitario”, “a la reducción del cansancio y la fatiga” y “tiene una función en la división celular” [9]. En Suiza, también se permite la declaración adicional: “El folato es necesario para el desarrollo del tubo neural del feto”.

La tabla 3 resume los efectos preventivos del ácido fólico, siguiendo a Tönz [10].

Ácido fólico antes de la concepción y durante el embarazo

En la profilaxis de las malformaciones del feto, los defectos del tubo neural (DTN ) ocupan un lugar destacado. Los TRN son trastornos tempranos del desarrollo embrionario que se producen entre el 18º y el 28º día tras la concepción. Si el tubo neural no se cierra durante este tiempo, los arcos vertebrales (y el cráneo) también permanecen abiertos sin recubrimiento cutáneo (espalda abierta = espina bífida, mielomeningocele). A pesar del tratamiento precoz, los niños suelen permanecer paralizados motora y sensorialmente. En caso de defecto craneal, se produce anencefalia, que suele ser letal. La incidencia de la NRD es variable, oscilando entre el 5-6‰ y el 0,8‰. En Suiza, es ligeramente inferior al 1‰ [10, 11].

En varios estudios de intervención, la administración de suplementos de ácido fólico al inicio del embarazo redujo el riesgo relativo de ERN en un 40-100%. En la actualidad, 75 países de todo el mundo enriquecen la harina con ácido fólico, consiguiendo una reducción media del 47% de la DNR [8].

En el estudio de Hungría, en el que se intervino con un preparado multivitamínico que contenía ácido fólico (800 µg), se observó que otras malformaciones (labio leporino y paladar hendido, defectos cardiacos congénitos, malformaciones del tracto urinario, cierre de la salida intestinal y defectos de las extremidades) también se redujeron a la mitad, como se menciona en la tabla 3 [2, 10]. Sin embargo, es difícil demostrar de forma inequívoca que las malformaciones puedan prevenirse sólo con ácido fólico cuando se toma un multivitamínico. Sin embargo, la causalidad de la asociación ácido fólico y malformaciones embrionarias queda confirmada por la observación de que los antagonistas del ácido fólico tomados durante el embarazo temprano conducen a los mismos patrones de malformaciones (de cuatro a siete veces más riesgo que en el grupo de control) que los que pueden prevenirse con suplementos de ácido fólico solo o como multivitamínico [10].

En el caso del labio leporino y el paladar hendido, sólo las hendiduras orofaciales responden al SL (reducción del 40-60%), pero no el paladar hendido aislado (embriogénesis diferente). En el caso de los defectos cardíacos congénitos, el éxito se ha observado sobre todo en las malformaciones conotruncales (tetralogía de Fallot) y los defectos septales. Esto se debe a que la septación de los grandes vasos (aorta/arteria pulmonar) y la creación del septum primum se producen a partir de tejido de la cresta neural, lo que indica una dependencia del SL [4, 10]. La formación del tracto urinario se produce algo más tarde en la embriogénesis que la del tubo neural y el corazón, por lo que la ingesta de ácido fólico es importante hasta el final del tercer mes de embarazo. La tasa de reducción aquí es bastante alta (hasta el 80%), aunque embriológicamente no existe ninguna conexión con la placa neural. Los defectos de las extremidades son bastante raros, pero podrían reducirse en torno a un 35% con el SL [4, 10].

Se encontraron niveles elevados de homocisteína en las madres de niños con síndrome de Down. Del mismo modo, existe un riesgo ligeramente mayor en las mujeres con ciertas variantes genéticas en el metabolismo del SL (por ejemplo, MTHFR C677T) de dar a luz a un niño con síndrome de Down. En los niños con síndrome de Down, los defectos cardíacos congénitos son 40 veces más frecuentes y la leucemia infantil precoz 20 veces más frecuente que en los niños con un juego normal de cromosomas [10]. Estos hallazgos hablan en favor de una conexión con el ácido fólico. La hipometilación del ADN en la región centromérica favorece la no disyunción, lo que puede conducir a la trisomía 21 [2]. Sin embargo, este efecto aún no se ha demostrado estadísticamente. La razón es que la no disyunción cromosómica se produce en dos tercios de los casos en la meiosis 1, es decir, hacia el final del periodo fetal materno, por lo que el éxito sólo puede esperarse en torno a los 30-35 años [10].

El uso de ácido fólico ha demostrado en los últimos años que las neoplasias individuales de la primera infancia también se han hecho menos frecuentes. El neuroblastoma maligno de la médula simpática o suprarrenal y los tumores neuroectodérmicos primitivos del cerebro se originan ambos en el tejido nervioso embrionario. Desde la fortificación de la harina en América, la incidencia del neuroblastoma ha descendido de 1,57/10.000 a 0,62 y los tumores neuroectodérmicos se han reducido a la mitad [10]. En 2001 se observó por primera vez en Australia que los hijos de madres que recibieron ácido fólico durante el embarazo tenían un 60% menos de probabilidades de desarrollar leucemia linfoblástica aguda. En los niños con síndrome de Down, la tasa de leucemia se redujo en un 27% [10].

La carencia de ácido fólico también puede provocar complicaciones en el embarazo. Diversos estudios señalan la asociación de un bajo estado de ácido fólico con abortos espontáneos, preeclampsia, abruptio placentae, así como trastornos del crecimiento fetal. Estas complicaciones relacionadas con la placenta también se observaron con el uso de antagonistas del ácido fólico. Se cree que el ácido fólico regula la invasión del trofoblasto [4]. Estudios recientes demuestran que el SL puede evitar el 60% de los abortos [12] y reducir el riesgo de parto prematuro en un 16% [13]. Según un estudio holandés, los bebés de madres que no tomaron suplementos de ácido fólico en el primer trimestre del embarazo tenían un 44% más de riesgo de sufrir problemas de comportamiento, y un segundo estudio también halló un mayor riesgo de problemas emocionales [4]. Los bajos niveles plasmáticos de ácido fólico en la madre al principio del embarazo se asociaron con mayores tasas de hiperactividad, falta de atención y problemas en el comportamiento grupal de los niños en un estudio inglés (periodo de observación de casi 9 años) [4].

Ácido fólico en general

Mientras que los niveles bajos de folato sérico con homocisteína elevada solían ser el principal factor de riesgo de las enfermedades cardiovasculares, los estudios de intervención clínica más amplios con vitaminas del grupo B (incluido el folato) no mostraron resultados positivos para la prevención secundaria de las enfermedades cardiovasculares, salvo una reducción del ictus. Sin embargo, existe un aumento significativo del riesgo de cardiopatía coronaria, enfermedad cerebrovascular y también enfermedad oclusiva periférica a niveles más altos de homocisteína [14]. Sin embargo, la reducción de la homocisteína no tuvo efectos preventivos. Así pues, la homocisteína es un marcador de enfermedades cardiovasculares, pero no la causa. Por lo tanto, no se puede recomendar el cribado rutinario de homocisteína ni el tratamiento de los niveles elevados de homocisteína con ácido fólico para la prevención [14].
La influencia del ácido fólico en la prevención del cáncer es objeto de controversia. Por un lado, el ácido fólico puede estabilizar el ADN y evitar o limitar así las transformaciones tumorogénicas, pero por otro, puede favorecer la proliferación y el crecimiento de un cáncer ya existente en fase inicial. Diversos estudios epidemiológicos han mostrado principalmente una asociación inversa, es decir, preventiva, entre el estado del folato y el riesgo de padecer tumores colorrectales, pancreáticos, de mama o próstata y otros tumores malignos [15].
Como resultado del enriquecimiento de la harina con FS, se observó en América y Canadá un aumento temporal de los tumores colorrectales y del Ca de próstata. Esto ha llevado a plantearse cuestiones críticas sobre el enriquecimiento de la harina con FS. Los estudios de intervención para enfermedades cardiovasculares con dosis relativamente altas de ácido fólico (una media de 2,5 mg/día) también encontraron indicios aislados de un mayor crecimiento tumoral. Sin embargo, un metaanálisis reciente no logró mostrar una asociación entre la suplementación con ácido fólico y la incidencia de cáncer de colon, próstata, pulmón, mama y otros órganos específicos durante los primeros cinco años de observación [16]. La fortificación de la harina con FS y la dosis diaria recomendada de FÄ son muy inferiores a las utilizadas en estos estudios. En el contexto de la modificación epigenética del ADN por los grupos metilo, quedan muchas preguntas sin respuesta sobre cómo pueden influir los SL en la prevención de enfermedades, tanto en sentido positivo como negativo [16].

Algunas enfermedades de la vejez están asociadas a una homocisteína elevada, lo que podría abogar por su prevención con folatos. Por ejemplo, los estudios epidemiológicos han señalado la conexión entre el aporte de folato y los trastornos cognitivos en la vejez, como la demencia senil, la enfermedad de Alzheimer y los trastornos depresivos [2, 10]. Con una homocisteína elevada, el riesgo de padecer estas enfermedades es el doble que con una homocisteína baja. En un estudio estadounidense, un suplemento diario de FS produjo una reducción del riesgo del 50%. En otro estudio, 800 µg de FS/d mejoraron significativamente las funciones cognitivas (memoria y velocidad de procesamiento de la información). La pérdida de audición relacionada con la edad también se vio afectada favorablemente en este estudio. Hubo una asociación significativa con niveles bajos de folato en la depresión melancólica [2].

Trabajos recientes también apuntan a vínculos del metabolismo del metilo (C1) con la espermiogénesis y la infertilidad masculina [17]. Los estudios realizados en hombres jóvenes han demostrado que la calidad del esperma se ha deteriorado en los últimos años. Según un estudio americano, un aporte insuficiente de folato influye negativamente en el recuento de espermatozoides y en la fragilidad cromosómica. Con una terapia dirigida de FS en combinación con zinc, estos cambios podrían reducirse hasta en un 30% [18]. En un estudio comparativo, un grupo de trabajo vienés trató a 132 hombres subfértiles durante tres meses con dos cápsulas de una mezcla de ácido fólico, zinc, L-carnitina, L-arginina, vitamina E, glutatión, selenio y coenzima Q 10 (a la venta en Austria como PROFERTIL) y los comparó con un grupo de 73 hombres subfértiles sin tratamiento. Los resultados se midieron mediante análisis estandarizados de esperma, densidad espermática, volumen eyaculado, motilidad y morfología espermática. Los resultados mejoraron entre un 23 y un 83% y, durante un periodo de observación de seis meses, se registraron 34 embarazos en el grupo de tratamiento frente a 11 en el grupo de control [19].

En el campo del metabolismo y el transporte del folato/ácido fólico, se conocen trastornos poco frecuentes que provocan una carencia de folato o una formación insuficiente de 5-metiltetrahidrofolato (5-MTHF) y su transporte al interior de la célula o dentro de ella. Para estos trastornos, el SL no puede tener un efecto preventivo porque aparecen de forma precoz. Muestran el cuadro completo de una carencia extrema de FS, pero son tratables con preparados de folato adecuados como el ácido folínico (leucovorina, factor citrovorum o formil-THF) o metafolina (5-metilTHF) [20]. La malabsorción hereditaria de ácido fólico es bien conocida y puede provocar anemia megaloblástica, retraso del crecimiento, inmunodeficiencia, síntomas neurológicos y retraso mental. La deficiencia cerebral de transporte de ácido fólico (deficiencia de FOLR1) afecta al receptor de folato, conduce a una reducción de folato en el LCR (valor sérico normal), comienza en la primera infancia con trastorno progresivo del movimiento, epilepsia e hipomielinización. La deficiencia de dihidrofolato reductasa (gen DHFR) puede conducir a un folato sérico normal pero no al 5-MTHF y, por tanto, a una reducción del folato en el LCR y a los síntomas neurológicos ya descritos anteriormente con anemia megaloblástica y pancitopenia [20].

La deficiencia de metilentetrahidrofolato reductasa (deficiencia de MTHFR) también provoca un cuadro clínico grave en la primera infancia. Se conoce un polimorfismo (MTHFR-C677T) en este gen, que se asocia a un aumento de las necesidades de folato y provoca un leve aumento de la homocisteína [20]. También es un factor de riesgo de NRD. Por este motivo, también se recomienda el preparado Femibion para la prevención de la ERN en el embarazo, que contiene metafolina (la forma activa = 5-metiltetrahidrofolato, evita el polimorfismo) además de ácido fólico. Aunque este producto se fabrica en Suiza, por el momento sólo está disponible en el extranjero.

Peligros del enriquecimiento con ácido fólico o suplementos

Aunque dosis elevadas de FS (≥15 mg/día) no mostraron efectos tóxicos directos [15], se han expresado preocupaciones en el contexto del enriquecimiento de alimentos con FS. Una ingesta elevada de FS enmascara la anemia por carencia de vitamina B12, ya que el FS corrige los cambios típicos de la sangre y, por lo tanto, también – debido al diagnóstico erróneo – refuerza el cuadro neurológico de la carencia de B12. Por lo tanto, el nivel superior de ingesta diaria se fijó en 1000 µg (1 mg), por debajo del cual no existe este efecto. Otras preocupaciones no demostradas incluyen la promoción del cáncer (véase más arriba) y también posibles cambios epigenéticos. A una dosis de >200 µg de FS, puede encontrarse FS no metabolizado (libre) en la sangre, cuyo significado aún no está claro. En cualquier caso, hasta ahora no se han encontrado consecuencias negativas definitivas para la salud [15].

Conclusiones

Los efectos del ácido fólico y el éxito en la prevención de numerosas enfermedades dejan claro que debe garantizarse una ingesta óptima de esta vitamina. Desgraciadamente, numerosas encuestas nacionales y extranjeras muestran que el suministro de SL es insuficiente en una parte de la población [2 ,5]. Por lo tanto, no es sorprendente que algunas personas, alrededor del 30-40%, tomen suplementos con FS [21, 22].

La forma más sencilla y barata de mejorar el suministro de FS de la población es enriquecer la harina panificable con FS. Esto serviría a toda la población, especialmente a los grupos socialmente más desfavorecidos que corren un mayor riesgo de padecer una carencia de folato. La fortificación con FS y vitamina B12 fue propuesta por un grupo de expertos de la Comisión Federal de Nutrición en 2002 [11], pero fue rechazada como medida coercitiva por las organizaciones de consumidores, entre otras. Tampoco es posible en la actualidad por motivos legales. Quizá una interpelación parlamentaria renovada pueda cambiar esto para el futuro [23].

CONCLUSIÓN PARA LA PRÁCTICA

• Seguir una dieta equilibrada rica en folato con abundantes verduras y frutas frescas, así como productos integrales.
• Posible suplementación de esta dieta saludable con alimentos especiales enriquecidos con FS (suplementación alimentaria).
• En determinadas situaciones, la ingesta adicional de suplementos (200-400 µg FS), para mantener un suministro óptimo.
• Para las mujeres que pueden o quieren quedarse embarazadas, se recomienda al menos una suplementación diaria de 400-600 µg de FS (preferiblemente en forma de multivitamínico). cuatro semanas antes del inicio del embarazo y en las primeras doce semanas de gestación es esencial para prevenir los defectos del tubo neural y otras malformaciones.

Literatura:

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PRÁCTICA GP 2014; 9(1): 28-34