Las alergias tardías a los medicamentos pueden adoptar diversas formas, desde un exantema leve hasta reacciones potencialmente mortales. El diagnóstico suele ser difícil y se basa en la historia clínica, las pruebas cutáneas y la clásica prueba de transformación linfocitaria (LTT). La cito-LTT se basa en la medición de una combinación de citocinas en sobrenadantes de cultivos celulares y ha sustituido a la LTT clásica en los diagnósticos rutinarios debido a su mayor sensibilidad.
Las alergias a los medicamentos suelen manifestarse en la piel, pero en las formas más graves también se ven afectados el hígado, el riñón, los pulmones e incluso el músculo cardiaco. Los principales síntomas son el exantema, que se presenta como exantema maculopapular (EPM), pustulosis exantemática aguda generalizada (PEAG), reacción bullosa (síndrome de Stevens-Johnson, SJS, y necrólisis epidérmica tóxica, NET) y reacción a fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS). Se trata de reacciones de las células T a un fármaco. Suelen aparecer tras varios días de tratamiento. Los pacientes afectados no muestran anticuerpos IgE contra el fármaco, por lo que las pruebas serológicas correspondientes siguen siendo negativas. Tras el contacto inicial con la sensibilización, unas pocas células T persisten como células de memoria, también llamadas linfocitos T de memoria, principalmente en el bazo y los ganglios linfáticos. Algunas de estas células de memoria también circulan por la sangre. A pesar del bajo número, existen suficientes células T específicas de fármacos en la sangre que pueden detectarse diagnósticamente con pruebas celulares especiales.
La prueba de transformación de linfocitos (LTT) se utiliza desde hace más de 40 años y se aplica a un gran número de fármacos. La prueba es compleja porque no se basa en el análisis del suero, sino que detecta la reacción específica de células T vivas. Las células mononucleares (=linfocitos, monocitos) se aíslan de la sangre total mediante centrifugación en gradiente de densidad y después se cultivan con el fármaco presumiblemente desencadenante, que representa el alérgeno. Normalmente se prueban de 3 a 5 concentraciones. Al cabo de una semana, se mide la proliferación de estas células en las últimas 16 horas de cultivo celular mediante la captación de timidina marcada radiactivamente y se compara con la proliferación espontánea sin antígeno. Esta relación se denomina índice de estimulación (IS). En general, un SI de 2-3 se considera positivo e indica la presencia de linfocitos T específicamente sensibilizados. Esta prueba ayuda así a identificar el fármaco desencadenante y a confirmar la sospecha de alergia a un medicamento. resp. determinar el fármaco responsable en caso de administración de varios fármacos.
Una desventaja de la LTT utilizada hasta la fecha es su sensibilidad, a veces baja en función del fármaco. Esto se debe a dos razones: en primer lugar, sólo se mide la respuesta proliferativa de las células durante un breve espacio de tiempo. Con un breve tiempo de estimulación, las células cultivadas ya pueden estar inactivas de nuevo y entonces ya no son detectables en el LTT estándar. En segundo lugar, las alergias a los medicamentos son muy heterogéneas en sus manifestaciones, y las respuestas mediadas por las células no siempre se traducen en un fuerte aumento de la proliferación. Ya se ha demostrado que en reacciones citotóxicas como el síndrome de Stevens-Johnson, el LTT proporciona un resultado positivo para el fármaco desencadenante sólo en el 30% de los casos. En estos casos, la reacción no se basa en un aumento de la proliferación, sino en la liberación de mediadores citotóxicos como la granzima B y la granulisina. Por ello, en los últimos años se han buscado alternativas al LTT estándar descrito anteriormente.
La diversidad de manifestaciones clínicas de la alergia a medicamentos se basa en la liberación de citocinas (IL-2, IL-4, IL-5, IL-13, IFN-γ,…) y moléculas citotóxicas (granzima B, granulisina, perforina,…). En un esfuerzo por mejorar el LTT estándar (y reemplazar la metodología radiactiva), la atención se ha centrado en la selección de citoquinas apropiadas. Se investigó la influencia del número de células y la duración del cultivo celular, así como las condiciones exactas de cultivo. El cito-LTT (LTT de citoquinas) resultante de estos esfuerzos mide la concentración de cinco mediadores IL-5, IL-13, IFN-γ, granzima B y granulisina en sobrenadantes de cultivos celulares mediante citometría de flujo. El periodo de incubación es de siete días y se determinan los valores SI, de forma análoga al LTT clásico. Ya se ha demostrado una mayor sensibilidad con una especificidad sistemáticamente excelente en más de 150 pacientes analizados. Una razón importante para ello son probablemente las respuestas no proliferativas que pueden detectarse con la medición de citocinas además de la proliferación, en contraste con la LTT clásica. Otra ventaja decisiva de la cito-LTT es la detección acumulativa: se pudo demostrar que la cantidad de citoquinas se acumula en los sobrenadantes de cultivo durante todo el periodo de los siete días, mientras que la LTT clásica sólo detecta las últimas 16 horas de proliferación. De este modo, ahora se puede seguir indirectamente todo el periodo de reacción por medio de la cito-LTT.
La cito-LTT presenta ventajas significativas sobre la LTT clásica y entretanto la ha sustituido. La sensibilidad mejoró del 50% (SJS, n=8) al 83% (MPE, n=36). La medición de varias citocinas funcionalmente diferentes es una de las razones de la mayor sensibilidad y también permite captar o reflejar mejor la heterogeneidad de un patrón de enfermedad en el tubo de ensayo. Incluso es posible sacar conclusiones sobre la peligrosidad de la reacción. Los datos preliminares muestran que el exantema “banal” a, por ejemplo, la amoxicilina, se asocia principalmente con niveles elevados de IL-5/IL-13, mientras que en los pacientes con DRESS los cinco parámetros medidos están elevados. En los pacientes con síndrome de Stevens-Johnson, de nuevo sólo están elevados los niveles de granzima B y granulisina y posiblemente de IFN-γ.
La Cyto-LTT puede facilitar el difícil diagnóstico de las alergias a medicamentos. Hasta el momento, se han probado más de 250 fármacos diferentes, los más comunes se enumeran en la tabla 1. Dado que la cito-TLT puede arrojar resultados claramente positivos incluso en el caso de pruebas cutáneas negativas y, por tanto, no es infrecuente que sea más sensible que la prueba cutánea, en determinadas circunstancias puede incluso sustituir a la prueba cutánea con fármacos (intradérmica o epicutánea), que requiere mucho tiempo y técnica. Por otro lado, es una prueba cara. Los análisis sólo están justificados si existe una sospecha razonable de alergia a un medicamento y la indicación para ello debe hacerla el especialista.
Mensajes para llevarse a casa
- Las alergias tardías a los medicamentos pueden adoptar diversas formas, desde un exantema leve hasta reacciones potencialmente mortales.
- El diagnóstico suele ser difícil y se basa en la historia clínica, las pruebas cutáneas y la clásica prueba de transformación linfocitaria (LTT).
- Las pruebas de provocación están poco estandarizadas para las reacciones de tipo tardío (¿dosis única o ciclo terapéutico completo?)
- La cito-LTT se basa en la medición de una combinación de citocinas en sobrenadantes de cultivos celulares y ha sustituido a la LTT clásica en los diagnósticos rutinarios debido a su mayor sensibilidad.
Para saber más:
- Yawalkar N, Egli F, Pichler WJ, et al: Infiltración de células T citotóxicas en erupciones cutáneas inducidas por fármacos. Clin Exp Allergy 2000; 30: 847-855.
- Pichler WJ: Mecanismo inmunológico de la hipersensibilidad a los fármacos. Immunol Allergy Clin North Am 2004; 24(3): 373-397, Revisión.
- Lochmatter P, Beeler A, Pichler WJ, et al.: Liberación in vitro específica de fármacos de IL-2, IL-5, IL-13 e IFN-gamma en pacientes con hipersensibilidad retardada a fármacos. Alergia 2009; 64: 1269-1278.
- Naisbitt DJ, Farrell J, Pichler WJ, et al: Caracterización de las células T específicas del fármaco en la hipersensibilidad a la lamotrigina. J Allergy Clin Immunol 2003; 111(6): 1393-1403.
- Pichler WJ, Tilch J: La prueba de transformación de linfocitos en el diagnóstico de la hipersensibilidad a fármacos. Alergia 2004; 59(8): 809-820.
PRÁCTICA DERMATOLÓGICA 2018; 28(2): 23-25
